Artículo de Justin L Scharton, Investigador Independiente
Artículo escrito el 20 de Febrero de 2025
Descargo de responsabilidad: Esta información se proporciona únicamente con fines informativos y no pretende diagnosticar, tratar ni curar ninguna afección. Consulte siempre a un profesional médico autorizado antes de realizar cambios en su régimen de atención médica.
Nuevas perspectivas sobre el cáncer de mama: cannabinoides, terpenos e investigación específica de subtipos
El cáncer de mama incluye múltiples subtipos, no solo las variantes CMTN (triple negativo) y MCF-7, sino también otros. Aunque ciertos cannabinoides y terpenos pueden ser beneficiosos, algunos podrían empeorar algunos subtipos. El siguiente resumen describe qué cannabinoides y terpenos podrían ayudar y destaca las situaciones en las que se recomienda precaución.
Cannabinoides potencialmente útiles: CBD y THC para algunos subtipos. CBD solo para el subtipo de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231, y el subtipo MCF-7 que coexpresa aromatasa y COX-2 (donde el THC podría exacerbar el crecimiento). (56F)
Terpenos potencialmente útiles: El limoneno, el β-cariofileno, el humuleno y el isocariofileno parecen ser beneficiosos en múltiples modelos de cáncer de mama. (57F,58F)
Los terpenos que se dirigen al NF-κB: α-pineno, humuleno, α-felandreno, geraniol, cedrol y timol pueden ayudar a inhibir el NF-κB, proporcionando así efectos antiinflamatorios o antiproliferativos. (12C 10D 38D 49D 84D 6E 25E)
Terpenos a evitar (preliminar): El eucaliptol es un agonista de TRPM8, (33D) podría empeorar los cánceres de mama que sobreexpresan TRPM8. Se necesitan más investigaciones para confirmar o refutar este riesgo.
MCF-7
Las células cancerosas MCF-7 responden y crecen a partir del estrógeno, como lo demuestra la inducción de ARNm conocidos diana del estrógeno tras la exposición al 17β-estradiol. (59F)
Posibles objetivos farmacológicos
TRPM7
Sobreexpresado en células MCF-7; antagonizar TRPM7 puede reducir la metástasis. (60F) El carvacrol, un terpeno que se encuentra en el orégano, es un conocido inhibidor de TRPM7. (18E)
TRPV1
Un estudio sugiere que la activación de dosis bajas de TRPV1 (por ejemplo, con capsaicina) puede inducir la apoptosis en células tumorales, mientras que dosis más altas pueden desencadenar necrosis. (60F)
TRPM8
En los subtipos de MCF-7 poco agresivos que sobreexpresan TRPM8, el canal promueve la transición epitelio-mesenquimal (TEM), que es un proceso marcado por la pérdida de adhesión celular y el aumento de la motilidad celular, fundamental para la metástasis. (60F)
Terpenos probados contra la línea celular de cáncer de mama MCF-7
El alfa-humuleno inhibió el MCF-7 en un 50% (87C)
El isocariofileno inhibió el MCF-7 en un 69% (87C)
El beta-cariofileno con a-humuleno inhibió el MCF-7 en un 75% (87C)
El beta-cariofileno con isocariofileno inhibió el MCF-7 en un 90% (87C)
El THC puede empeorar un subtipo de cáncer de mama MCF-7
El THC tiene efectos anticancerígenos para algunas líneas celulares de cáncer de mama
Células EVSA-T - apoptosis inducida por THC (56F)
MCF-7 - El THC disminuyó la proliferación celular (56F)
Células MCF-7 aro - apoptosis inducida por THC; reducción de los niveles de proteína aromatasa y ERα (56F)
Subtipo MCF-7 que debe evitar el THC
Existe un subtipo de la línea celular MCF-7 que es sensible al 17β-estradiol (E2) y coexpresa COX-2 y aromatasa. (61F)
La proliferación causada por el THC involucra tanto a la COX-2 como a la aromatasa. El ácido araquidónico, un sustrato de la COX, potencia el crecimiento inducido por el THC. La proliferación inducida por Δ(9)-THC se bloquea con inhibidores de la COX-2. (61F)
Los inhibidores de la aromatasa pueden empeorar la proliferación inducida por el THC. La testosterona es un sustrato de la aromatasa, y el E2 añadido externamente interfiere con el efecto proliferativo del Δ(9)-THC. Los inhibidores de la COX-2, el ácido araquidónico y la PGE2 no alteran la expresión de la aromatasa. Esto indica que la COX-2 y la aromatasa actúan por separado en la proliferación inducida por el THC. (61F)
¿Con el subtipo MCF-7 sobreexpresado TRPM8, necesitaríamos agonistas o antagonistas de TRPM8?
Sabemos que otro tipo de cáncer de mama, el subtipo MDA-MB-231 del cáncer de mama triple negativo, había disminuido la migración e invasión celular utilizando antagonistas de TRPM8. (60F) No se sabe cómo funcionaría un agonista de TRPM8 en este caso, ya sea empeorando el cáncer o desensibilizando y regulando a la baja los receptores TRPM8 sobreexpresados.
Agonista TRPM8: eucaliptol (1,8 cineol). (33D) El eucaliptol probablemente debería evitarse hasta que la investigación demuestre lo que hace un agonista con este subtipo de cáncer.
Cannabinoides que son antagonistas de TRPM8: CBC, CBG, CBD, CBN, THC, THCA, THCV, CBDV, CBDA, THCVA, CBGV (3A,19A,54A)
Terpenos en tres modelos de cáncer adicionales: DLD-1, L-929 y MDA-MB-213
DLD-1
El beta-cariofileno potencia los efectos anticancerígenos del alfa-humuleno, el isocariofileno y el paclitaxel contra la línea celular cancerosa DLD-1. (87C)
L-929
El beta-cariofileno potencia los efectos anticancerígenos del alfa-humuleno, el isocariofileno y el paclitaxel contra la línea celular cancerosa L-929. (87C)
MDA-MB-213
TRPM7 se sobreexpresa en las células MDA-MB-213. Antagonizar TRPM7 podría ayudar a reducir la metástasis en esta línea celular. (60F) El carvacrol (terpeno que se encuentra en el orégano) es un inhibidor de TRPM7. (18E)
Cáncer de mama triple negativo (CMTN)
El CMTN es un cáncer muy difícil de tratar. No tienen los receptores típicos para los objetivos farmacológicos, que son los receptores de estrógeno, los receptores de progesterona o grandes cantidades del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu) en la superficie celular. (62F)
El CMTN ha aumentado la expresión de TRPV2. La doxorrubicina (adriamicina) ha mejorado la captación por parte de las células cancerosas cuando se activa TRPV2, lo que se asocia con un mejor pronóstico. (60F)
Estudio de CBD, THC y TRPM8 en el subtipo TNBC MDA-MB-231
Los antagonistas de TRPM8 disminuyeron la migración e invasión celular en células MDA-MB-231. (60F)
El CBD tuvo efectos antiproliferativos y proapoptóticos en células MDA-MB-231 a través de los receptores CB1, CB2, TRPV1 y las vías de señalización AKT/mTOR, Raf/MEK/ERK, NF-κB, Id-1. (56F)
In vivo, el CBD mostró una reducción del crecimiento tumoral, aunque puede producirse resistencia. La generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) contribuye a la apoptosis, pero las células TNBC también pueden explotar las ROS para la progresión tumoral, lo que se suma al problema del tratamiento. (56F)
El THC podría empeorar el subtipo MDA-MB-231 de TNBC
El THC podría empeorar el subtipo MDA-MB-231 de TNBC, al promover la proliferación en lugar de inhibirla. (56F) No había mucha más información fisiológica disponible en la revista en línea sobre esto.
Trazado de cannabinoides con subtipos TNBC MCD-MB-231 y MDA-MB436
CBG, CBN, CBN y CBG demostraron que podían reducir la viabilidad y la migración de las células cancerosas mediante la disminución de la expresión de Id-1 (Inhibidor de la unión al ADN 1). (56F)
Terpenos que afectan a AKT/mTOR, Raf/MEK/ERK, NF-κB, Id-1, COX-2
Dado que se ha demostrado que la disminución de AKT/mTOR, Raf/MEK/ERK, NF-κB, Id-1 con CBD ayuda con el TNBC, (56F) es posible que podamos afectar a esas vías con terpenos para aumentar la eficacia con el CBD.
NFkb
El NFkb se reduce por el alfa-pineno, el humuleno, el eucaliptol, el a-felandreno, el geraniol, el cedrol y el timol. (12C 10D 38D 49D 84D 6E 25E)
¿Es malo el eucaliptol para el subtipo MDA-MB-231 del TNBC?
El eucaliptol también es un agonista de TRPM8. (33D) En las células MDA-MB-231, los antagonistas de TRPM8 disminuirán la migración e invasión celular. (60F) Los agonistas suelen actuar de forma opuesta a los antagonistas, lo que podría aumentar la migración e invasión celular al incrementar el flujo de iones en la célula. Hasta que se disponga de más investigación, debe evitarse el eucaliptol con el cáncer MDA-MB-231.
AKT/mTOR
El limoneno reduce p-Akt (Ser473) y p-Akt (Thr308). Otros efectos anticancerígenos del limoneno son la reducción de p-GSK-3β (Ser9) y la activación de la caspasa-3, la caspasa-9 y la PARP. La proteína Bax y el citocromo c del citosol de las mitocondrias aumentaron, y la proteína bcl-2 se redujo. (97B)
El carvacrol afecta a las señales celulares PI3K/AKT/mTOR, MAPK, STAT3 y Notch. También inhibe la migración celular, la invasión y la angiogénesis en las células tumorales. (21E)
COX-2
El cáncer de mama a menudo sobreexpresa la COX-2 (62F)
Terpenos que interactúan con la COX-2: el (-)-α-bisabolol es un modulador de la COX-2, (62D) el geraniol es un inhibidor de la COX-2, (77D) el carvacrol es un inhibidor de la COX-2, (18E) el eugenol es un modulador de la COX-2 o un inhibidor de la expresión. (68E)
Resistencia al CBD
Dado que el subtipo TNBC MDA-MB-231 puede volverse resistente al CBD, (56F) añadir una mezcla de terpenos podría ser útil para superar esa resistencia. Al utilizar varios terpenos, se podrían reducir los efectos secundarios en comparación con la ingesta de una gran cantidad de uno.
Cáncer de mama resistente al taxol
Los MCF-7 resistentes al taxol son mucho más difíciles de tratar clínicamente. (63) Hay algunos estudios que muestran diferentes efectos anticancerígenos.
El nerolidol y el β-cariofileno produjeron los mayores efectos citotóxicos. (58F)
Las combinaciones con el flavonoide kaempferol potenciaron los efectos citotóxicos del ocimeno, el terpinoleno y el β-mirceno. (58F)
La combinación de nerolidol con Δ9-THC o CBD produjo resultados que van desde el antagonismo hasta una mayor sinergia. (58F)
Cáncer de Mama HER2+
Cuando el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se sobreexpresa o amplifica en el cáncer de mama, se produce un crecimiento excesivo del cáncer y un comportamiento tumoral más agresivo. Medicamentos como el trastuzumab bloquean esas señales e inhiben el crecimiento tumoral. (64F)
El 90 % de los tumores HER2+ presentan una sobreexpresión de CB2, lo que se asocia a un mal pronóstico. CB1 también se expresa, pero en cantidades menores. Se descubrió que el THC reduce el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la formación de metástasis mediante la inducción de la muerte celular apoptótica y la inhibición de AKT. (56F)
Este tipo de cáncer probablemente se beneficiaría del uso de CBD y THC para afectar a los receptores CB1 y CB2. El beta-cariofileno es un agonista del CB2. (72A)
El TRPV4 puede empeorar algunos tipos de cáncer de mama
La activación del TRPV4 podría empeorar la progresión del cáncer de mama. (60F) Se desconoce si los cannabinoides conocidos por estimular el TRPV4 agravarían realmente la enfermedad.
Los agonistas TRPV4 incluyen: CBDV, CBG, THCV, CBN, CBGV, CBGA (3A,54A)
Esos cannabinoides están en cantidades muy bajas en el cannabis, a menos que se utilice una variedad de THCV o CBG. Algunos cannabinoides podrían modular el TRPV4 en lugar de activarlo por completo, lo que podría regular el flujo de iones en lugar de inundar la célula con calcio. No todos los agonistas del TRPV4 se comportan de forma idéntica. Por ejemplo, el THCV actúa como estimulante y puede provocar palpitaciones en algunos usuarios. El CBN es sedante, sin relación conocida con las palpitaciones, aunque ambos interactúan con el TRPV4.
Estos cannabinoides también antagonizan el TRPM8, (3A,19A,54A) lo cual es beneficioso para algunos tipos de cáncer de mama. Se desconoce si eso ayudaría a contrarrestar el agonismo del TRPV4.
Dado que hay muchas incógnitas, es necesario investigar los efectos de estos cannabinoides en el cáncer de mama y si aumentan el crecimiento del cáncer o no. Es mejor ceñirse al CBD, los terpenos y el THC para ciertos subtipos de cáncer de mama.
Limoneno para el tratamiento del cáncer de mama
Resumen del estudio
Tipo de estudio: estudio clínico piloto abierto con 43 mujeres que tenían cáncer de mama operable y tomaron 2 g de limoneno al día durante 2-6 semanas antes de la cirugía. (57F)
Objetivo: Medir cómo se distribuyen el limoneno y sus metabolitos en el tejido mamario y evaluar los cambios en los biomarcadores relacionados con el riesgo de cáncer de mama. (57F)
Distribución tisular de limoneno
Alta concentración en el tejido mamario: El limoneno se acumula preferentemente en el tejido mamario a un nivel medio de 41,3 μg/g. (57F)
Metabolito circulante principal: El ácido perilínico, sin embargo, no se concentró en el tejido mamario, lo que sugiere que el limoneno en sí es el compuesto principal que llega al lugar del tumor. (57F)
Efectos en los biomarcadores tumorales
Ciclina D1: Una reducción del 22 % (p = 0,002) en el tejido tumoral, lo que indica una posible supresión de la progresión del ciclo celular. (57F)
Ki67 y caspasa 3 escindida: cambios mínimos, por lo que no hay un efecto claro en estos marcadores de proliferación/apoptosis. (57F)
Biomarcadores Sistémicos
Hubo un ligero aumento en el IGF-1 después de la intervención, que es estadísticamente significativo, pero la importancia clínica no está clara. No hubo cambios significativos en la leptina, la adiponectina, el TGF-β1, el IGFBP-3, la IL-6 se mantuvo esencialmente sin cambios. (57F)
Conclusiones y Repercusiones
La inhibición de la ciclina D1 por parte del limoneno podría conducir a la detención del ciclo celular y a la reducción de la proliferación en las células tumorales mamarias. El limoneno se muestra prometedor como agente quimiopreventivo o terapéutico, pero se necesitan ensayos más rigurosos y controlados con placebo para consolidar su papel en la prevención o el tratamiento del cáncer de mama. (57F)
¿Cuánto aceite de cannabis se necesita para tratar el cáncer?
No hay estudios sobre la dosis necesaria. Lo único que tenemos es la historia de Rick Simpson, que curó su propio cáncer (carcinoma de células basales) con aceite de cannabis de aplicación tópica. Abogó por que las personas con cáncer comieran 1 gramo de aceite de cannabis al día, empezando con poco y aumentando las dosis. También que repartieran las dosis a lo largo del día. Hay muchas imágenes en Internet que muestran la "dosificación del aceite de Rick Simpson." Utilizó Indica por su mayor contenido en THC, pero eso fue en la década de 1990, antes de que se crearan variedades más fuertes. No sabemos la cepa ni el contenido de terpenos.
Inundar el cuerpo con cannabinoides en una dosis tan alta puede tener efectos secundarios, como náuseas y vómitos. Mantener el cuerpo constantemente alimentado con cannabinoides activaría muchos receptores TRP en las células inmunitarias, lo que permitiría una mejor fagocitosis. Además, el cáncer en sí mismo recibiría cannabinoides en sus receptores, lo que podría reducir los iones que entran en la célula, alimentando el cáncer.
No todo el mundo puede tolerar 1 gramo de aceite de cannabis al día. Equilibrar ese THC con CBD ayudaría con muchos síntomas. Usar diferentes cepas juntas también puede ayudar a reducir los síntomas. Por ejemplo, probé Lemon Kush, que puede causar mucha hambre, pero es muy nauseabundo en grandes dosis. Mezclarlo con Jack Herer hizo que desaparecieran las náuseas, así como los otros efectos secundarios. No tengo cáncer, pero lo uso para reducir las convulsiones. Algunas personas necesitarían usar variedades de CBD y 1-2 de THC para reducir los efectos secundarios.
Una forma de probar y dosificar es ingerir la cantidad justa de aceite de cannabis para que los efectos secundarios y las náuseas sean mínimos. Se puede repetir la dosis al cabo de 3-6 horas, o cuando se tolere, para mantener activas las células inmunitarias. Las dosis pueden aumentarse lentamente cada día hasta 1 gramo o lo que se tolere.
Hay investigaciones sobre la cantidad de CBD que se prescribe para algunos tipos de convulsiones. Esto puede darnos una idea de cuánto se utiliza.
Epidiolex (CBD) se prescribe para niños de al menos 1 año de edad. Se desconoce qué ocurre con los niños menores de 1 año que toman Epidiolex. (46F) Las dosis son las siguientes (tomadas del prospecto de Epidiolex): "La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg por vía oral dos veces al día (5 mg/kg/día). Después de una semana, la dosis puede aumentarse a una dosis de mantenimiento de 5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día). En función de la respuesta clínica y la tolerabilidad individuales, EPIDIOLEX puede aumentarse hasta una dosis de mantenimiento máxima recomendada de 10 mg/kg dos veces al día (20 mg/kg/día)." Las dosis de 10 y 20 mg/kg/día pueden provocar un aumento de las enzimas hepáticas.
(46F)
Los posibles efectos secundarios en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut o síndrome de Dravet son: somnolencia; disminución del apetito; diarrea; elevaciones de transaminasas; fatiga, malestar y astenia; erupción cutánea; insomnio, trastorno del sueño y mala calidad del sueño; e infecciones.46F Los posibles efectos secundarios en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa son: diarrea; elevaciones de transaminasas; disminución del apetito; somnolencia; pirexia; y vómitos. (46F)
TRPM8 en el cáncer de mama
TRPM8 se sobreexpresa en el cáncer de mama, (65F) sobre todo en MCF-7. La activación de TRPM8 mejora la autofagia a través de la activación de AMPK. (66F)
Los cannabinoides son antagonistas de TRPM8, lo que parecería que podría empeorar el cáncer, pero no hay informes de eso. Esto podría deberse a que los cannabinoides interactúan con otros receptores que modulan TRPM8, o actúan más como un antagonista parcial que como un antagonista completo.
El terpeno eucaliptol es un agonista de TRPM8, (33D) que podría ser útil en el cáncer de mama que sobreexpresa TRPM8.
Delta 9 THC disminuye 15-LOX en cáncer de mama
El delta 9 THC es un inhibidor directo de la 15-lipoxigenasa (15-LOX) con una CI(50) de 2,42 μM. El metabolito hepático ácido delta 9 THC-11-oico no es psicoactivo y también inhibe la 15-LOX. (61F)
El cáncer de mama expresa niveles disminuidos de 15-LOX y niveles aumentados de 12-LOX y COX-2. 67F Los inhibidores de 15-LOX pueden ser útiles para el tratamiento de algunos cánceres, y se están investigando para ese uso. (68F) Se necesita más investigación para examinar los efectos de la inhibición de la COX-2 en los cánceres que expresan un aumento de la COX-2. También puede haber una diferencia en cómo los inhibidores selectivos de la COX-2 como Celebrex, y cómo los inhibidores no selectivos de la COX-2 que también afectan a la COX-1 como el ibuprofeno pueden afectar al cáncer. Se desconoce si esos antiinflamatorios podrían ayudar en el tratamiento del cáncer, o tener efectos no deseados en el microambiente de los cánceres que expresan altos niveles de COX-2.
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