Receptores de cannabinoides
y terpenoides, canales iónicos
y enzimas
Artículo de Justin L Scharton, investigador independiente
Última actualización 12/9/2024
Los receptores son proteínas especializadas que actúan como interruptores y canales moleculares que median diferentes sustancias químicas y señales dentro del organismo. Existen numerosos receptores, pero aquí nos centraremos en los que son dianas farmacológicas para diferentes problemas de salud. Hay al menos 24 receptores, canales iónicos y enzimas diferentes con los que interactúan los cannabinoides y los terpenos, más allá de los receptores CB1 y CB2.
Estas dianas moleculares y sus acciones o influencias receptoras asociadas incluyen:
Canales de potencial receptor transitorio (TRP): TRPA1, TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM7, TRPM8
Receptores cannabinoides: CB1, CB2
Receptor acoplado a proteína G: GPR55
Receptores opiáceos: Mu opiate, Delta opiate
Canales iónicos: T-type calcium channel
Receptores nucleares: PPARγ
Receptores de serotonina: 5HT1A, 5HT3
Enzimas y otros moduladores: Inhibidores de la captación de adenosina, COX-2, fosfolipasa A2, mecanismos que suprimen la degradación del triptófano, inhibidores de la acetilcolinesterasa, α7 nAChR, receptores muscarínicos de acetilcolina M3 (CHRM3) y acciones anticolinérgicas.
TRPA1
Transient receptor potential ankyrin 1
(Potencial receptor transitorio anquirina 1)
TRPA1 es un canal catiónico no selectivo permeable a los iones de calcio, potasio y sodio.(5A)
En los mamíferos, el TRPA1 es un sensor de irritantes químicos, y a veces llamado “receptor de wasabi”. El TRPA1 adopta un papel diferente en las serpientes e insectos que detectan los infrarrojos como sensor de calor, con una leve sensibilidad a los irritantes químicos.(6A)
Los receptores TRPA1 se encuentran en las membranas plasmáticas de diferentes células, incluidas las neuronas sensoriales y las células endoteliales vasculares cerebrales. La activación de TRPA1 provoca vasodilatación neurogénica mediante la liberación del vasodilatador péptido relacionado con el gen de la calcitonina. La activación de TRPA1 en la vasculatura cerebral provoca una vasodilatación dependiente del endotelio, a partir de señales localizadas de Ca2+.(1A)
Agonistas cannabinoides de TRPA1 en orden de potencia EC50 (μM)( 2A,3A,4A)
Otros agonistas de TRPA1 son: acetaldehído (del metabolismo del etanol),(7A) formaldehído, yodoacetamida, 4-hidroxinonenal,(8A) formalina,(9A) 4-oxononenal, mostaza, cinamaldehído,(10A) peróxido de hidrógeno,(11A) isotiocianato de alilo (presente en los aceites de wasabi y mostaza),(12A) jengibre,(13A) y acroleína, que es un irritante presente en los gases de escape de los vehículos.(14A)
Terpenos que interactúan con el receptor TRPA1: el eucaliptol es un antagonista del TRPA1,(33D) el (-)-α-bisabolol es un antagonista del TRPA1,(53D) el cedrol es un modulador del TRPA1,(3E) el carvacrol es un agonista del TRPA1,(15E) el timol es un agonista del TRPA1,(25E) y el eugenol actúa como agonista del TRPA1.(68C)
Antagonistas de TRPA1: alcanfor, gadolinio y ruthenium red.(7A)
Importante: algunas sustancias, como el ruthenium red, son sólo para fines de investigación, y es peligroso para las personas, ya que interrumpe las señales celulares en todo el cuerpo y afecta a múltiples receptores distintos del TRPA1.
Aceites esenciales que activan TRPA1: canela, gaulteria, clavo, mostaza13A y naranja amarga.(15A)
Muchos de estos aceites esenciales contienen diferentes terpenos, y algunos activarán más receptores que sólo el TRPA1. Por ejemplo, la naranja amarga contiene acetato de linalilo, acetato de geranilo, ostiolo, propionato de geranilo, acetato de nerilo y otros terpenos no enumerados.(15A)
Las alteraciones en TRPA1 incluyen: Síndrome de Dolor Episódico Familiar tipo 1, Síndrome de Calambre-Fasciculación,(14A) Sensibilidad Química Múltiple,(16A) Cáncer Colorrectal.(17A)
TRPV1
Transient receptor potential vanilloid 1
(Potencial receptor transitorio vanilloide 1)
TRPV1 es un canal iónico activado por ligando que facilita la permeabilidad transmembrana a los iones de calcio y sodio.(18A)
Los TRPV1 se encuentran en el músculo liso vascular y en las células endoteliales. La activación del TRPV1 con capsaicina puede ser vasodilatadora o vasoconstrictora en función de las respuestas individuales. Una activación excesiva del TRPV1 por un consumo innecesario de una gran cantidad de capsaicina puede provocar vasoespasmos e infartos en personas con ciertas afecciones inflamatorias.(25A) El uso crónico de agonistas TRPV1 como la capsaicina desensibilizará las neuronas reduciendo el dolor como la neuropatía periférica diabética y la artritis.(24A)
Cannabinoides agonistas de TRPV1 por orden de potencia EC50 (μM)(3A,19A,20A,21A)
Otros agonistas de TRPV1 incluyen: Capsaicina,(13A) 4-oxononenal,(22A) temperatura superior a 42°C, acidosis intracelular (ph <6), ácido 12-hidroperoxitetraenoico y bradiquinina.(23A)
Antagonistas de TRPV1: capsazepine, AMG-0347, AMG-517, AG-489, AG-505.(24A)
Terpenos que interactúan con el receptor TRPV1: el b-mirceno,(68C) (-)-α-bisabolol es un antagonista del TRPV1,(52D) el nerolidol es un agonista del TRPV1,(68C) el geraniol es un modulador putativo del TRPV1,(81D) y el cedrol es un modulador del TRPV1.(3E)
La activación de TRPV1 con capsaicina también es anticancerígena y puede reducir la inflamación.(25A) Estos receptores se encuentran en monocitos, macrófagos y células dendríticas. El TRPV1 y otros receptores TRP son necesarios para la activación del receptor de células T por mitógenos.(26A)
Además de ser un receptor térmico, el TRPV1 del hipocampo influye en la plasticidad sináptica que afecta a la memoria y el aprendizaje. Esos receptores TRPV1 del hipocampo afectan a los terminales glutamatérgicos.(28A)
El TRPV1, junto con la activación del CB1, pueden reducir la excitación neuronal excesiva y las convulsiones febriles. También pueden mejorar la plasticidad neuronal.(27A 28A)
Las alteraciones de TRPV1 incluyen: Cistinosis, Nefropatía (problemas renales) y Pulpitis (caries/inflamación de la pulpa dental) y dolor de muelas,(29A,30A,31A) Sensibilidad Química Múltiple.(16A)
TRPV2
Transient receptor potential vanilloid 2
(Potencial receptor transitorio vanilloide 2)
TRPV2 es un canal catiónico no selectivo permeable al calcio.(32A)
TRPV2 se localiza en neuronas, células neuroendocrinas, células inmunitarias y algunos tipos de cáncer.(33A)
TRPV2 interviene en la regulación y respuesta del sistema inmunitario. Interviene en procesos como la activación de las células inmunitarias y la liberación de citocinas, lo que lo convierte en una posible diana terapéutica para mejorar la función inmunitaria y tratar diversas afecciones relacionadas con la actividad del sistema inmunitario.(80B)
Cannabinoides agonistas de TRPV2 por orden de potencia EC50 (μM)(3A,19A)
El TRPV2 se activa por el calor (≥52°C), probenecid, el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), la insulina (INS), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), análogos de hormonas neurohipofisarias (NHA), lisofosfatidilcolina (LPC), lisofosfatidilinositol (LPI), 2-aminoetoxidifenil borato (2-APB) y N-formilmetionina-leucil-fenilalanina (fMLP).(34A)
Las enfermedades asociadas con TRPV2 incluyen: Carcinoma Papilar de Pelvis Renal y Carcinoma de Células de Transición de Pelvis Renal.(32A)
El CBD es un traficante de TRPV2
La interacción con ciertos receptores o a través de la glicosilación puede provocar que los receptores TRP se muevan dentro del citosol y se ubiquen en la membrana celular, donde los ligandos pueden interactuar con ellos. Este proceso se conoce como tráfico de TRP.(81B) El mecanismo exacto detrás de este proceso aún no se comprende completamente. El CBD, así como otras moléculas como IGF-1, insulina (INS), lisofosfatidilcolina (LPC), lisofosfatidilinositol (LPI), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), N-formilmetionina-leucil-fenilalanina (fMLP) y análogos de hormonas neurohipofisarias (NHA), parecen tener esta capacidad.(34A)
El tráfico de TRPV2 podría beneficiar a varios procesos patológicos y cánceres al aumentar la disponibilidad de receptores TRPV2 en la membrana celular, donde pueden ser activados por cannabinoides, mejorando potencialmente las respuestas del sistema inmunitario.
TRPV2 en Células Inmunitarias
Células madre hematopoyéticas CD34+: TRPV2 regula la progresión del ciclo de las células madre/progenitoras, el crecimiento y la diferenciación.(35A)
Granulocitos, macrófagos y monocitos: el TRPV2 estimula la migración fMet-Leu-Phe y la fagocitosis mediada por zimosán, inmunoglobulina G y complemento. También influye en la producción de factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 6 inducida por lipopolisacáridos.(35A)
Mastocitos: TRPV2 permite el flujo intracelular de iones Ca2+, estimulando la degranulación dependiente de la proteína quinasa A.(35A)
Células asesinas naturales CD56+: TRPV2 es responsable de la señal de Ca2+ en la activación, proliferación y funciones efectoras de las células T.(35A)
Los linfocitos T CD4+ y CD8+ tienen TRPV2 localizado en el RNA mensajero.(35A)
Linfocitos B CD19+: TRPV2 regula la liberación de Ca2+ durante el desarrollo y la activación de las células B.(35A)
TRPV3
Transient receptor potential vanilloid 3
(Potencial receptor transitorio vanilloide 3)
El TRPV3 es un canal catiónico no selectivo permeable al calcio.(36A)
El TRPV3 es más abundante en queratinocitos y neuronas periféricas. Interviene en las vías de señalización del picor, la dermatitis, el crecimiento del pelo, la regeneración y fisiología de la piel, la percepción de la temperatura, la transducción del dolor, la inflamación, el cáncer y otras enfermedades. TRPV3 es una posible diana farmacéutica para el dolor y el picor.(36A,37A)
Cannabinoides agonistas de TRPV3 por orden de potencia EC50 (μM)(3A,19A)
Terpenos que son agonistas de TRPV3: alcanfor, mentol, dihidrocarveol y 1,8-cineol,(38A) 6-terc-butil-m-cresol, carvacrol, dihidrocarveol, timol, carveol, (+)-borneol,39A eugenol.(36A)
Otros agonistas de TRPV3: 2-aminoetoxidifenil borato (2-APB),(38A) TRPV3 se activa a temperaturas entre 22 y 40 grados C, con una respuesta aumentada a temperaturas nocivas superiores a 39 grados C.(40A)
Terpenos que interactúan con el receptor TRPV3: el alcanfor es un agonista del TRPV3,(95D) el carvacrol es un agonista del TRPV3,(15E) el timol es un agonista del TRPV3,(25E) y el eugenol es un agonista del TRPV3.(36A)
Hierbas enteras que contienen terpenos agonistas de TRPV3: orégano, ajedrea, clavo y tomillo.(41A)
Una exposición prolongada durante 5-15 minutos a terpenos agonistas del TRPV3, como el alcanfor y el 1,8-cineol, provocará la desensibilización del TRPV3. La exposición prolongada a esos terpenos desensibilizó las corrientes en TRPV3 que expresan oocitos.(38A) Este estudio se centró en ovocitos de anfibios, concretamente de Xenopus laevis, por lo que no está claro cómo se trasladarían estos hallazgos a los ovocitos de mamíferos y sus posibles efectos fisiológicos.
La activación del TRPV3 puede causar vasodilatación al provocar la liberación de trifosfato de adenosina (ATP), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), óxido nítrico (NO) y prostaciclina (PGI2).(42A,43A)
Las enfermedades asociadas con TRPV3 incluyen: el Síndrome de Olmsted 1 y la Queratodermia Palmoplantar Focal 2 No Epidermolítica.(43A)
TRPV4
Transient receptor potential vanilloid 4
(Potencial receptor transitorio vanilloide 4)
TRPV4 es un canal no selectivo de cationes permanentes de calcio implicado en la sensibilidad osmótica y la mecanosensibilidad.(44A)
El TRPV4 se encuentra en cardiomiocitos, células endoteliales, células musculares lisas, pulmón, condrocitos, neuronas, astrocitos y espermatozoides.(45A,46A,47A,48A)
El TRPV4 modula la actividad mitocondrial, la homeostasis del Ca2+, la motilidad y termotaxis de los espermatozoides, la actividad eléctrica y contractilidad de los cardiomiocitos, el desarrollo embrionario cardiaco y la proliferación de fibroblastos, así como la permeabilidad, dilatación y constricción vasculares.(45A,47A)
Cannabinoides agonistas de TRPV4 por orden de potencia EC50 (μM)(3A,54A)
El TRPV4 se activa por el calor (27–34 °C), los estímulos mecánicos, la hipoosmolaridad y los metabolitos del ácido araquidónico, los metabolitos derivados del P450 (ácidos epoxieicosatrienoicos), los endocannabinoides (anandamida y 2-araquidonoilglicerol).(51A,52A)
El TRPV4 se regula al alza en la fibrosis cardíaca, la hipertrofia, las lesiones por isquemia-reperfusión, la insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio y la arritmia, la fibrosis quística, la frecuencia de los latidos ciliares, la broncoconstricción, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la hipertensión pulmonar, la lesión pulmonar aguda, el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la tos.(45A,46A)
Las mutaciones del TRPV4 incluyen la braquiolmia y la enfermedad de Koszlowski.(51A)
Las enfermedades asociadas con TRPV4 incluyen Displasia Metatrópica y Neuropatía Hereditaria Motora y Sensorial, Tipo 2C.(44A)
La activación de TRPV4 en los macrófagos es necesaria para la fagocitosis eficaz y la secreción de citoquinas antiinflamatorias. Se descubrió que TRPV4 protege al pulmón de lesiones tras una neumonía por infección con P. aeruginosa a través de la señalización MAPK.(53A)
En un estudio con ratas, se observó que el TRPV4 se regulaba al alza en la pericarditis estéril en ratas con fibrilación auricular.(49A) La inhibición del TRPV4 reduce la remodelación auricular y la inducción de fibrilación auricular.(50A)
Los canales TRPV4 están presentes en los astrocitos del cerebro. Regulan el flujo sanguíneo controlando el flujo de iones de calcio en las endfeet, las ramificaciones de los astrocitos que envuelven los vasos sanguíneos e interactúan con ellos.(48A)
Los canales TRPV4 se encuentran en todos los espermatozoides vertebrados, desde los peces hasta los mamíferos. Este receptor es importante para la motilidad y la termotaxis de los espermatozoides, y su expresión y localización difieren entre los espermatozoides que nadan hacia arriba y los que nadan hacia abajo. La activación de TRPV4 induce la afluencia de calcio, lo que regula el movimiento de los espermatozoides y puede tener implicaciones para la fertilidad masculina, la anticoncepción y la conservación de las especies.(47A)
TRPM7
Transient receptor potential melastatin 7
(Potencial receptor transitorio melastatina 7)
El carvacrol es el único terpeno que actúa sobre el TRPM7.(18E) Los cannabinoides no interactúan con este receptor.
El TRPM7 aún no es una diana farmacológica, pero el carvacrol (del orégano) es un inhibidor del TRPM7.(18E)
El carvacrol es un inhibidor de TRPM7 y contra el cáncer de hígado
El carvacrol, un inhibidor de TRPM7, resulta prometedor para superar la resistencia al sorafenib (Sora) y su cardiotoxicidad asociada en el carcinoma hepatocelular (CHC). En un modelo de carcinoma hepatocelular en ratas, la combinación de carvacrol y sora mejoró las tasas de supervivencia, mejoró la función hepática y redujo la progresión tumoral en comparación con el sora solo. El carvacrol mitigó el daño inducido por el sorafenib en los tejidos cardíaco y hepático y potenció sus efectos anticancerígenos al promover la apoptosis e inhibir la proliferación, la angiogénesis y la metástasis. La combinación redujo la regulación de marcadores clave de la resistencia a los fármacos y de la enfermedad madre, como NOTCH1 y CD133, lo que sugiere su potencial como estrategia terapéutica eficaz y más segura para el CHC avanzado.(18E)
La investigación sobre el TRPM7 es limitada en comparación con otros receptores TRP a los que los fármacos pueden dirigirse fácilmente.
TRPM8
Transient receptor potential melastatin 8
(Potencial receptor transitorio melastatina 8)
TRPM8 es un canal catiónico no selectivo activado por receptor permeable a los cationes monovalentes sodio, potasio y cesio y al catión divalente calcio.(55A)
El TRPM8 detecta sensaciones como el frescor, al activarse con temperaturas frías inferiores a 25 grados centígrados.(55A)
Antagonistas cannabinoides de TRPM8 por orden de potencia IC50 (μM)(3A,19A,54A)
Probado contra Icilin
Probado contra Menthol
Los cannabinoides actúan como antagonistas de TRPM8, a diferencia de TRPA1 y TRPV1-4, en los que actúan como agonistas.
Terpenos que interactúan con el receptor TRPM8: el eucaliptol es un agonista del TRPM8.(33D)
Las enfermedades asociadas con TRPM8 incluyen Liquen Escleroso Et Atrófico y Sensibilidad Dentinaria.(55A)
Cánceres con TRPM8: colon, hueso, mama, páncreas, gástrico, esofágico, oral de células escamosas, melanoma uveal, melanoma maligno de células A-375, vejiga, glioblastoma y próstata. (56A,57A,58A,59A,60A,61A,62A,63A,64A,65A)
TRPM8 se expresa moderadamente en el tejido prostático normal, y se vuelve altamente sobreexpresado en el cáncer de próstata.(66A)
Las mutaciones en la expresión del gen TRPM8 están asociadas a la enfermedad del ojo seco (DED). Se administró a ratones con DED grave instalaciones de un antagonista de TRPM8, M8-B, que alivió el dolor corneal asociado a la DED grave.(67A)
La expresión de TRPM8 es anormal en los cánceres de piel no melanoma (NMSC). En el carcinoma de células basales (BCC), la expresión de TRPM8 es mucho más baja en comparación con la piel normal, mientras que en el carcinoma de células escamosas (SCC), los receptores TRPM8 están sobreexpresados.(68A)
Hay dos líneas celulares de carcinoma oral de células escamosas, HSC3 y HSC4, que pueden empeorar con agonistas de TRPM8 como el mentol. Se necesitan antagonistas de TRPM8 para reducir el potencial de invasión de estos tipos de cáncer.(60A)
CB1 and CB2
Receptores cannabinoides 1 y 2
CB1 y CB2 son receptores acoplados a proteínas G (GPCR) de clase A(69A)
Ligandos de CB1
THC, anandamida (AEA), 2-araquidonoil-glicerol (2-AG), THCV (antagonista), CBG (agonista parcial), CBN (agonista débil).(69A,70A,71A)
Ligandos de CB2
2-araquidonoil-glicerol (2-AG), Cariofileno, CBD (agonista inverso), CBC (agonista) CBG (agonista parcial), THCV (agonista parcial), Anandamida (AEA) (baja afinidad en comparación con CB1).(69A,70A,72A,73A)
Localización de CB1 y CB2 en el cuerpo
Los receptores CB1 y CB2 se expresan en 37 tejidos del cuerpo humano, según datos de análisis de microarrays y secuenciación de ARN.(74A,75A) Estudios anteriores sugerían que los receptores CB1 estaban presentes en zonas donde no lo estaban los receptores CB2, especialmente en el cerebro. Sin embargo, estudios más recientes indican que ambos receptores están más ampliamente distribuidos, incluso en zonas superpuestas.
Estos son los tejidos analizados en busca de receptores CB1 y CB2: Adipocito, Glándula suprarrenal, Arteria, Vejiga, Médula ósea, Cerebro, Mama, Cerebelo, Colon, Corteza, Esófago, Corazón, Riñón, Hígado, Pulmón, Ganglios linfáticos, Ovario, Páncreas, Hipófisis, Placenta, Próstata, Retina, Glándula salival, Médula espinal, Músculo esquelético, Piel, Intestino delgado, Músculo liso, Bazo, Estómago, Testículo, Timo, Tiroides, Útero, Glóbulos blancos, Nervio tibial, Sangre total.(74A,75A)
CB1 y CB2 en células inmunitarias
CB1 se localiza en células B, células T y células innatas.(77A) Células innatas: granulocitos, monocitos, macrófagos, células dendríticas y células asesinas naturales.(78A,79A)
La localización de CB2 en las células inmunitarias son células B, células asesinas naturales, monocitos, macrófagos, células de neutrófilos polimorfonucleares, células T8, células T4.(79A,80A,81A)
Un agonista CB1 sintético puede ser mortal
Los receptores CB1 y CB2 son más difíciles de atacar con fármacos sintéticos debido a sus efectos generalizados y a su compleja señalización, pero son más fácilmente influenciables por los cannabinoides naturales. En 2016, un ensayo clínico con un inhibidor de FAAH llamado BIA 10-2474, que afecta indirectamente al receptor CB1, tuvo como resultado una persona declarada en muerte cerebral y otras cinco en estado crítico.(76A)
Activación CB1 y reducción de las convulsiones
La activación del CB1 puede reducir la transmisión sináptica excitatoria y provocar vasodilatación.(74A) Sin embargo, en los tipos de convulsiones relacionados con problemas de vasodilatación, como los desencadenados por las duchas calientes, la activación del CB1 puede dar lugar a resultados contradictorios debido a una vasodilatación cerebral excesiva. En tales casos, el CBD podría ser una mejor opción, ya que puede modular la actividad CB1 o equilibrar los efectos de la activación CB1 cuando se combina con THC.
¡Cómo el CBD evita que te coloques!
No hay información disponible sobre cómo el CBD detiene realmente el efecto de colocarse del THC cuando se toma en una proporción de 1:1 u otras proporciones con mayores cantidades de CBD. Se sabe que el CB2 está en la microglía, y que las neuronas se comunican con la microglía.42E La unión del THC a los receptores CB1 en el cerebro es responsable de que las personas sientan los efectos de estar colocadas por la marihuana.82A Las imágenes de arriba son la posible representación de cómo el CBD interactúa con la microglía, y cómo esa microglía modula la neurona con THC unido a ella; reduciendo los iones de calcio excitatorios que van desde las neuronas presinápticas y postsinápticas.
GPR55
Receptor acoplado a proteínas G55
Los GPR55 son receptores muy expresados en las grandes neuronas ganglionares de la raíz dorsal. La activación de GPR55 a partir de algunos cannabinoides, como el THC, aumentará el calcio intracelular en esas neuronas, e inhibirá la corriente M.(83A) La corriente de tipo M en las neuronas utiliza el potasio para ayudar a regular la excitabilidad neuronal, estabiliza el potencial de membrana y evita el disparo neuronal excesivo.(84A) La corriente de tipo M también se inhibe por la activación de los receptores muscarínicos M1 que se activan por la acetilcolina.(85A)
Delta 9 THC activa el GPR55, mientras que el CBD lo inhibe.(86A) La inhibición de GPR55 podría ayudar con la inflamación intestinal mediante la reducción de la migración y activación de leucocitos, en particular macrófagos..(87A)
El Delta 9 THC, el análogo de la anandamide methanandamide y JWH015 se han confirmado como activadores de los receptores GPR55.(83A) El CBD tiene algunos efectos similares a los antagonistas del GPR55, pero no está claro si el CBD interactúa directamente con el GPR55, o si su efecto sobre el GPR55 procede de interacciones indirectas de otros receptores.(89A) Habrá que investigar más para verificar cómo influye el CBD en el GPR55.
En la actualidad, no existen medicamentos dirigidos al receptor GPR55 fuera del ámbito de la investigación.
GPR55 y adicción a la nicotina
La inhibición de GPR55 altera el centro de recompensa del cerebro en relación con la adicción a la nicotina.(88A) Es posible que el THC pueda empeorar la adicción a la nicotina, ya que el THC activa el GPR55, y el CBD podría disminuir la adicción a la nicotina, ya que el CBD inhibe el GPR55, basándose en ese estudio, pero sería necesario realizar investigaciones más específicas sobre cómo el THC o el CBD afectarían a la adicción a la nicotina. Dado que estos cannabinoides no sólo afectan a la GPR55, no está claro cómo afectarán al centro de recompensa del cerebro con la nicotina.
μ-Opiate and δ-Opiate
(Mu-Opiáceos y Delta-Opiáceos)
Los receptores opiáceos Mu y Delta y sus diferentes subtipos y efectos son los siguientes:
- El receptor Mu-1 es responsable de la analgesia y la dependencia.(90A)
- El receptor Mu-2 causa euforia, dependencia, depresión respiratoria, miosis, disminución de la motilidad del tracto digestivo y estreñimiento.(90A)
- El receptor Mu-3 es responsable de la vasodilatación.(90A)
- Los receptores Delta se unen a las encefalinas, que desempeñan un papel en la analgesia y la reducción de la motilidad gástrica.(90A)
El CBD y el Delta 9 THC son moduladores alostéricos de los receptores opiáceos Mu y Delta, lo que significa que pueden cambiar la respuesta de estos receptores a otros ligandos, ya sean endógenos o de una fuente externa como la morfina.(91A) Esto podría ayudar a aumentar la eficacia del alivio del dolor de los opiáceos con una dosis más baja cuando se combina con diferentes niveles de CBD y/o THC.
Cómo libera el mirceno los opiáceos endógenos
Un estudio de 1990 sobre el mirceno mostró que el alivio del dolor (antinocicepción) este terpeno implica opioides endógenos y receptores alfa-2. Esta acción fue revertida (antagonizada) por la Naloxona (Narcan),(92A,93A) que se utiliza para revertir la sobredosis de opioides. Un estudio de 2003 explicó además que los receptores mu-opioides y los receptores alfa2A-adrenérgicos pueden interactuar físicamente y modular mutuamente sus vías de señalización.(94A)
El mirceno puede ayudar a aliviar el dolor al interactuar con el receptor alfa2A-adrenérgico que libera opiáceos endógenos. Esos opiáceos interactúan con los receptores mu-opiáceos, reduciendo el dolor. El narcan revertirá esos opiáceos endógenos, lo que aumentará el dolor. Otros ligandos, como la adrenalina (epinefrina), interactuarán con los receptores alfa2A-adrenérgicos.(95A) El mirceno junto con el THC o el CBD puede potenciar la acción analgésica de los receptores opiáceos con el efecto séquito.
Algunos medicamentos se dirigen a los receptores delta-opiáceos
La Eluxadolina es un agonista de los receptores opioides Mu y Delta y se utiliza para tratar el síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D).(97A)
La buprenorfina es un agonista parcial del receptor Mu y tiene interacciones leves con el receptor opioide Delta. Este medicamento se utiliza a menudo para tratar los trastornos por consumo de opiáceos y controlar el dolor. Es menos probable que cause dependencia física en comparación con otros opiáceos, lo que la convierte en una opción adecuada para la terapia de sustitución en la adicción a la heroína.(98A)
Modulación de los canales de calcio tipo T
Los canales de Ca2+ de tipo T intervienen en el desarrollo, mantenimiento y reparación de muchos tejidos, como los neuronales, cardiovasculares y endocrinos. La desregulación de los canales de calcio de tipo T puede dar lugar a diferentes enfermedades de esos tejidos. Se ha descubierto que los bloqueantes de los canales de Ca2+ de tipo T son neuroprotectores y ayudan a tratar la pérdida de audición relacionada con la edad. Incluso pueden ayudar a proteger las neuronas auditivas contra los traumatismos acústicos.(99A)
Medicamentos que interactúan con los canales de calcio de tipo T:
La etosuximida es un medicamento antiepiléptico para tratar las crisis de ausencia que es un inhibidor del canal de calcio de tipo T.(1B)
La zonisamida es un inhibidor de los canales de calcio tipo T que se utiliza para tratar las crisis parciales de inicio, los espasmos infantiles, las crisis mioclónicas, las crisis de ausencia, las crisis tonicoclónicas generalizadas y las crisis tónicas/atónicas.(2B)
El mibefradil es un inhibidor selectivo de los canales de calcio de tipo T que se utilizaba para tratar la hipertensión arterial.(3B) Se retiró del mercado en 1998 debido a sus peligrosas interacciones con otros medicamentos.(4B)
El verapamilo y el diltiazem se utilizan para tratar la hipertensión, la arritmia cardiaca y el vasoespasmo coronario, y son eficaces en el tratamiento de la angina de pecho.(5B) Estos medicamentos son un inhibidor combinado de los canales de calcio de tipo T y L.(6B)
El CBD y el THC interactúan de forma diferente entre sí con el canal de calcio de tipo T
El THC actúa como agonista indirecto de los canales de calcio de tipo T
El THC prolonga la apertura de los canales de calcio de tipo T, permitiendo una mayor afluencia de calcio,(7B) lo que aumenta indirectamente la actividad del calcio sin unirse directamente al canal ni activarlo por completo de la forma típica de un agonista.
El CBD actúa como modulador de los canales de calcio de tipo T
El CBD no prolonga la apertura de los canales de calcio de tipo,(7B) pero aún así puede influir en el comportamiento del canal regulando su función, lo que lo convierte en un agente modulador más que en un agonista o antagonista directo.
Tener en cuenta sus diferentes acciones puede dirigir qué cannabinoides usar para efectos específicos. Esta acción con los canales de calcio de tipo T puede afectar al sistema cardiovascular, y el THC puede causar problemas a ciertas personas con diferentes afecciones cardíacas. Ciertos trastornos convulsivos también reaccionarán de forma diferente al THC y al CBD a través de estos canales. El THC puede ser mejor para otras aplicaciones que se benefician de la entrada extra de iones de calcio en las células con el canal abierto, como ciertos tipos de dolor. Se necesita investigación específica para abordar los detalles de cómo el THC y el CBD deben ser utilizados para diferentes condiciones que se ven afectadas por los canales de calcio de tipo T.
PPARy
Receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma
La rosiglitazona (Avandia) y la pioglitazona (Actos) se utilizan para tratar la diabetes de tipo 2. Su efecto reductor de la glucemia se debe al aumento de la sensibilidad a la insulina mediante la activación del receptor PPARγ.(8B,9B)
El CBD y el THC Delta 9 activan el PPARy (PPAR-gamma). Los efectos vasorrelajantes del CBD pueden deberse en parte a la activación de PPARy, pero en su mayor parte provienen de la inhibición de los canales de calcio.(10B) La activación de PPARy es conocida por causar sensibilización a la insulina y mejorar el metabolismo de la glucosa.(11B)
Terpenos que interactúan con PPAR: el geraniol y el citronelol son agonistas de PPARa y PPARy.(77D)
Cuando el CBD interactúa con el receptor PPARy, modula el canal de la insulina en la misma célula para permitir que la glucosa entre más fácilmente en la célula aumentando la sensibilidad a la insulina.
5HT1A
Los receptores 5HT1A son una diana farmacológica para la depresión, la ansiedad y otros trastornos psiquiátricos.(12B)
El CBD es un agonista de la 5-HT1a, y se ha descubierto que reduce la respuesta al estrés. Esto puede ser útil para los mecanismos de afrontamiento del estrés, como la depresión y el trastorno de estrés postraumático.(13B)
Alteraciones en los receptores 5HT1A
En afecciones como la esquizofrenia, se produce un aumento de los receptores 5HT1A en el córtex prefrontal. En la enfermedad de Alzheimer, hay una disminución de la unión de 5HT1A en la corteza temporal que se relaciona con el comportamiento agresivo asociado a ese trastorno. Otras expresiones alteradas de 5HT1A se observan en trastornos emocionales y del comportamiento.(14B)
Los antidepresivos y antipsicóticos se clasifican en las siguientes categorías:
Agonista 5HT1A - Medicamentos como la buspirona y el flesinoxan se unen a los autorreceptores 5HT1A que detienen la liberación de serotonina de la terminal presináptica. El medicamento se une a los receptores 5HT1A de la postsinapsis.(14B) La vilazodona es un agonista parcial de 5HT1A y un inhibidor de la recaptación de serotonina.(15B) La trazodona tienen propiedades agonistas parciales de 5HT1A, y antagonistas del receptor A1-adreno.(16B)
Antagonista 5HT1A - Estos medicamentos se utilizan a menudo para la depresión, la ansiedad, la abstinencia de drogas y nicotina, y la disfunción cognitiva como la enfermedad de Alzheimer.(14B) Estos medicamentos afectan a otros receptores y neurotransmisores, pero también pueden antagonizar el receptor 5HT1A. La risperidona y la clorpromazina son dos ejemplos de esta clase de fármacos.(17B)
ISRS - Estos medicamentos inhiben la proteína SERT (transportador de serotonina) que se encuentra en la superficie de la neurona presináptica. El exceso de serotonina puede permanecer en la hendidura sináptica o en el espacio entre las neuronas, ya que el SERT tiene una capacidad reducida para absorber la serotonina.(18B) Los medicamentos de esta clase incluyen: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina, Citalopram, Escitalopram, Vilazodona. Suelen recetarse para tratar el trastorno depresivo mayor, el trastorno de ansiedad generalizada, la bulimia nerviosa, la depresión bipolar, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico, el trastorno disfórico premenstrual, la depresión resistente al tratamiento, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno de ansiedad social.(19B)
IMAO - suelen utilizarse para tratar la depresión atípica, el pánico, los trastornos de ansiedad social, la depresión resistente al tratamiento y el trastorno bipolar. Las monoaminooxidasas (MAO) descomponen neurotransmisores como la norepinefrina, la epinefrina, la dopamina, la triptamina y la tiramina, inhibiendo esas enzimas. La inhibición de MAO-A y MAO-B aumentará esos neurotransmisores.(20B)
Los antidepresivos tricíclicos disminuyen la recaptación de norepinefrina y serotonina, haciendo que estos neurotransmisores estén más disponibles en la hendidura sináptica. Suelen tardar semanas en ejercer su acción antidepresiva. Los medicamentos de esta clase incluyen: Imipramina, Trimipramina, Amitriptilina, Nortriptilina, Desipramina, Protriptilina, Doxepina y Clomipramina.(21B)
Peligros de combinar CBD con antidepresivos recetados
Combinar CBD con antidepresivos que aumentan los niveles de serotonina puede elevar la serotonina en exceso, causando potencialmente efectos secundarios dañinos o incluso peligrosos.
Los síntomas leves pueden incluir nerviosismo, insomnio, náuseas, diarrea, temblores y pupilas dilatadas. Estos pueden progresar a signos moderados como hiperreflexia (reflejos hiperactivos), sudoración, agitación, inquietud, clonus (espasmos musculares rítmicos) y clonus ocular (movimientos oculares de lado a lado).(43E)
Los síntomas graves de un exceso de serotonina incluyen una temperatura corporal superior a 38,5°C (101,3°F), confusión, delirio, clonus sostenido o rigidez muscular y rabdomiólisis (rotura muscular).(43E)
5HT3
Los antagonistas de los receptores 5HT3 son el dolasetrón, el granisetrón, el palonosetrón y el ondansetrón. Se utilizan para tratar las náuseas y los vómitos. La irritación gástrica o el daño celular desencadenan la liberación intestinal de 5-HT, que se une a los receptores 5-HT3 del tracto gastrointestinal. Cuando la 5-HT (serotonina) se une a los receptores 5-HT3, desencadena náuseas y vómitos.(41E)
El terpeno alfa-felandreno también es un antagonista de los receptores 5-HT3.(40D) Los antagonistas 5HT3 pueden utilizarse para tratar ciertos tipos de síndrome del intestino irritable y aliviar las náuseas y los vómitos. Es un tipo de antiemético. El 5HT3 también se denomina receptor de 5-hidroxitriptamina 3 o receptor de serotonina de tipo 3.(41D)
Terpenos que interactúan con el receptor 5-HT: el beta-pineno es un antagonista del receptor 5-HT3,(40D) el a-felandreno es un antagonista del receptor 5-HT3,(40D) la fenchone es un modulador del receptor 5 HT.(90D)
Adenosina
El CBD es un inhibidor competitivo de la captación de adenosina, lo que contribuye a sus efectos antiinflamatorios. Los ratones tratados con una dosis baja de CBD redujeron la producción de TNFalfa.(22B) Bloquea el transportador ENT1, responsable de la recaptación de adenosina. La adenosina extra en el espacio extracelular es capaz de unirse a los receptores de adenosina A1 y A2A. La activación del A1 proporciona beneficios antiarrítmicos, mientras que el A2A tiene propiedades antiinflamatorias.(23B)
Terpenos que interactúan con el receptor de adenosina A2A: +/- limoneno,(89B) y humuleno.(6D)
Medicamentos que actúan con la adenosina
El dipiridamol es un inhibidor de la recaptación de adenosina y un inhibidor de la fosfodiesterasa plaquetaria. Este medicamento aumenta la vasodilatación, el flujo sanguíneo coronario y disminuye la agregación plaquetaria. El aumento de adenosina es responsable de la vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo, y parcialmente responsable de la disminución de la agregación plaquetaria. La inhibición de la fosfodiesterasa también es responsable de la agregación plaquetaria.(24B,25B) Las plaquetas tienen receptores de adenosina A2A y A2B, y se consideran una diana farmacológica para el tratamiento antiplaquetario.(26B)
El regadenosón es un agonista selectivo de los receptores de adenosina A2A. Se utiliza como vasodilatador para aumentar el flujo sanguíneo coronario durante las pruebas de esfuerzo cardiaco.(27B)
La istradefilina es un antagonista selectivo de los receptores A2A de la adenosina, utilizado para tratar los episodios "off" en pacientes con Parkinson que reciben tratamiento con levodopa/descarboxilasa.(28B)
COX-2
El CBDA es un inhibidor potente y selectivo de la COX-2, con un IC(50) de unos 2 microM. El CBDA afecta a la COX-2 con una selectividad nueve veces mayor que la inhibición de la COX-1. El THCA también es un inhibidor de la COX-2, pero menos potente que el CBD, con un IC(50) de más de 100 microM.(29B)
El celecoxib (Celebrex) es un inhibidor selectivo de la COX-2. Esa inhibición es la responsable de reducir la inflamación, la fiebre y el dolor. Inhibe ligeramente la COX-1, lo que afecta menos a la agregación plaquetaria que la aspirina.(30B)
La mayoría de los demás AINE inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. Entre ellos se encuentran el ibuprofeno (Motrin), el naproxeno (Aleve, Naprosyn) y el ketorolaco (Toradol). La COX-1 es responsable de proporcionar la capa mucosa protectora en el estómago. Cuando se inhibe la COX-1, esa capa mucosa se ve comprometida y se producen úlceras.(31B)
El CBDA es inestable y acabará descarboxilándose en CBD con el tiempo.(51B)
Terpenos que interactúan con la COX-2: el (-)-α-bisabolol es un modulador de la COX-2,(62D) el geraniol es un inhibidor de la COX-2,(77D) el carvacrol es un inhibidor de la COX-2,(18E) el eugenol es un modulador o inhibidor de la expresión de la COX-2.(68E)
Supresión de la degradación del triptófano
El CBD y el THC Delta 9 suprimen la descomposición del triptófano y la formación de neopterina. Esta acción es independiente de la activación de CB1 o CB2, y puede conducir a una mayor disponibilidad de triptófano que más tarde podría ser utilizado para la biosíntesis en serotonina. El aumento de los niveles de triptófano podría mejorar el estado de ánimo,(32B) la depresión, los trastornos del sueño, la ansiedad, las enfermedades neurodegenerativas y ayudar a corregir la funcionalidad del eje cerebro-intestino y la inmunología. El aumento de la biosíntesis de serotonina a partir del triptófano podría tener un papel en la ayuda con el trastorno del espectro autista, la obesidad, la anorexia y la bulimia nerviosa; todos los cuales tienen una asociación con niveles reducidos de serotonina.(33B)
Como se mencionó en la primera frase, el CBD y el THC Delta 9 pueden reducir la formación de neopterina, y que se utiliza como un marcador para ciertos tipos de infección e inflamación. No existen investigaciones actuales que demuestren qué ocurre exactamente si se reduce la formación de neopterina.
Modulador de la Posfolipasa A2
El THC, CBD, CBN y CBG modulan la fosfolipasa A2 en función de las concentraciones. El CBD y CBG tienen valores específicos de EC e IC que se encuentran en línea, mientras que el THC y CBN no muestran sus valores específicos. El diario original muestra que el THC, CBD, CBN y CBG muestran una activación con un EC(50) en un rango de 6,0-20,0 X 10(-6) M y valores de IC(50) en el rango 50,0-150,0 X 10(-6) M.(34B)
CBD - EC(50) a 6,4 mM; IC(50) a 134 mM(70A)
CBG - EC(50) a 9.5 mM; IC(50) a 55 mM(70A)
La inhibición de la fosfolipasa 2 (PLA 2) demostró ser neuroprotectora en lesiones relacionadas con la isquemia cerebral y la reperfusión.(35B) Se observó un aumento aproximadamente 4 veces mayor de PLA 2 en los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer. Existe una correlación entre sPLA2-IIA en astrocitos reactivos alrededor de las placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer.(36B)
Inhibidor de la Acetilcolinesterasa
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan en el tratamiento de la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la intoxicación colinérgica y la miastenia grave. Bloquean la descomposición normal de la acetilcolina en acetato y colina y aumentan tanto los niveles como la duración de las acciones de la acetilcolina que se encuentra en el sistema nervioso central y periférico. Estos medicamentos aumentarán la respuesta parasimpática de la acetilcolina extra, que afecta al nervio vago.(10C)
Sobreestimulación del sistema nervioso parasimpático, como aumento de la hipermotilidad, hipersecreción, bradicardia, miosis, diarrea e hipotensión. No deben utilizarse en personas con ciertos problemas de salud, como bradicardia, y afecciones cardiacas como bloqueo AV.10C El donepezilo, la rivastigmina y la galantamina son inhibidores de la acetilcolinesterasa de prescripción común.(11C)
Terpenos que inhiben la acetilcolinesterasa (37E,52C)
Sistema colinérgico - Acetilcolina Receptores muscarínicos
La acetilcolina (ACh) se une a los receptores nicotínicos y muscarínicos. La ACh es sintetizada en el citoplasma de las células por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) a partir de colina y acetil-CoA. El transportador vesicular de acetilcolina (VAChT) traslada la ACh a las vesículas sinápticas. Tras la despolarización, el ACh sale de las vesículas hacia la hendidura sináptica, donde puede unirse a los receptores. En la hendidura sináptica, la enzima acetilcolinesterasa (AChE) descompone el ACh y lo convierte en colina y acetato, que son transportados a la terminal nerviosa presináptica por el transportador de colina de alta afinidad (CHT1) para su reciclaje. En la enfermedad de Alzheimer, las neuronas colinérgicas se pierden en el cerebro anterior basal.(42C)
Existen 5 subtipos de receptores muscarínicos (M1-M5) (43C)
Cerebro - Los cinco se encuentran en el cerebro, mientras que el receptor M1 parece ser el responsable de reacciones anticolinérgicas como delirio, deterioro cognitivo, mareos, sedación y confusión.(43C)
Ojo - Los cinco subtipos se encuentran en el ojo, pero el M3 es el más ampliamente expresado. Cuando la ACh interactúa con el M3 en el ojo, provoca la constricción de la pupila (miosis). La actividad anticolinérgica y la toxicidad con este receptor pueden causar visión borrosa y una dilatación inadecuada de las pupilas (Midriasis). (43C)
Glándulas salivales - M1 y M3 se expresan en las glándulas salivales. La ACh aumentará la salivación, mientras que la actividad anticolinérgica provocará sequedad de boca y dificultad para tragar debido a la disminución de la salivación. (43C)
Glándulas sudoríparas - el M3 es el receptor muscarínico dominante de las glándulas sudoríparas. La ACh aumenta la sudoración, mientras que los anticolinérgicos la disminuyen, lo que reduce nuestra capacidad de disipar el calor. (43C)
Corazón - M2 se expresa ampliamente en el corazón. La ACh puede disminuir la frecuencia cardíaca y la contractilidad del corazón. Los anticolinérgicos pueden aumentar la frecuencia cardíaca (taquicardia sinusal) y la contractilidad. (43C)
Pulmones - las M1-M4 se expresan en todos los pulmones. No suelen asociarse a reacciones anticolinérgicas.(43C) El aumento de ACh en los pulmones provocará broncoconstricción. Los anticolinérgicos, como la atropina, pueden prevenir la broncoconstricción por inhalación de aire frío de forma dependiente de la dosis. (44C)
Gastrointestinal - M2 y M3 se expresan en el sistema gastrointestinal. El aumento de ACh incrementará la motilidad gástrica. Los anticolinérgicos ralentizan la motilidad gástrica y pueden provocar estasis gástrica y estreñimiento.(43C)
Vejiga - M2 y M3 se encuentran en la vejiga. M3 es responsable de las contracciones del detrusor y de la vejiga. M2 puede estar implicado en la relajación del detrusor, pero ese papel aún no está claro. Los anticolinérgicos pueden hacer que la vejiga sea incapaz de contraerse, provocando estasis urinaria y retención.(43C) El aumento de ACh puede causar una vejiga hiperactiva.(45C)
Piel - M3 es el principal receptor muscarínico de la piel. El endotelio vascular reacciona a la ACh de forma opuesta. La ACh que interactúa con los receptores muscarínicos del endotelio puede provocar vasodilatación, mientras que la ACh que se une a los receptores nicotínicos del endotelio puede provocar vasoconstricción. En esto también influyen otros factores como la norepinefrina. Las reacciones anticolinérgicas suelen provocar vasodilatación y reducen la capacidad del organismo para disipar el calor.(43C)
Subunidad alfa7 del receptor nicotínico de acetilcolina (α7 nAChR)
La subunidad alfa7 del receptor nicotínico de acetilcolina (α7 nAChR) está muy presente en el hipocampo, el hipotálamo y el sistema inmunitario. Estos receptores son activados por la colina. La expresión de los nAChR disminuye en el cerebro con trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia por cuerpos de Lewy y la esquizofrenia.(39E)
Los agonistas dirigidos a los α7 nAChR han demostrado su potencial para el tratamiento de los trastornos cognitivos antes mencionados, así como de afecciones como la inflamación y la sepsis. Sin embargo, estos agonistas se estudian principalmente en entornos de investigación y aún no están disponibles para uso clínico.(40E)
El timol (del tomillo) y el carvacrol (del orégano) son inhibidores del α7 nAChR.(17E) Según las investigaciones, los agonistas son beneficiosos para los trastornos neurodegenerativos, pero no hay investigaciones sobre la inhibición de ese receptor. Normalmente, las personas no ingieren formas aisladas de timol y carvacrol, pero eso podría causar algunos problemas si lo hiciera alguien que tuviera neurodegeneración. El tomillo y el orégano están llenos de beneficios para la salud, pero si alguien con neurodegeneración se siente raro o como si su cerebro se estuviera apagando al comer demasiadas de esas hierbas, entonces eso sería probablemente debido a la inhibición del α7 nAChR.
Receptor muscarínico de acetilcolina M3 (CHRM3)
El receptor CHRM3 actúa sobre la vía de la proteína quinasa B (PKB/AKT)/proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que tiene beneficios neuroprotectores. El terpeno geraniol actúa sobre el receptor CHRM3.(76D)
Anticolinérgico
El alfa-terpineol es un anticolinérgico.(11D) Entre los medicamentos anticolinérgicos se incluyen la escopolamina para tratar las náuseas y los vómitos, la benztropina y el trihexifenidilo para reducir los niveles de dopamina y aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson, y la atropina para la dilatación de las pupilas. Los efectos secundarios o la toxicidad de los anticolinérgicos incluyen aceleración del ritmo cardíaco, arritmias, retención urinaria, visión borrosa, estreñimiento, reducción de la motilidad intestinal, hipertermia e inhibición de la sudoración.(35C)
Otras acciones colinérgicas de los terpenos
El linalool inhibe la liberación de acetilcolina (ACh) en la unión neuromuscular. Se produce una reacción anestésica local debido a la reducción del tiempo de apertura del canal.(55C) (Para más detalles, véase la sección sobre el linalool)
Receptores cannabinoides en las células inmunitarias
Estos receptores son dianas farmacológicas que los cannabinoides y algunos terpenos modularán.
A continuación se muestra una ilustración para representar estos receptores.
-
Células NK – CB1 (77A), CB2 (80A), TRPV2 (35A)
-
Macrófagos – CB1 (77A, 78A), CB2 (80A), TRPA1 (91E), TRPV1 (92E), TRPV2 (35A), TRPV4 (93E)
-
Células dendríticas – CB1 (77A, 78A), CB2 (80A), TRPA1, TRPV1 (92E), TRPV2 (35A)
-
Linfocitos T CD4 – CB1 (77A), CB2 (80A), TRPA1 (94E), TRPV2 (35A), TRPM8 (95E)
-
Linfocitos B – CB1 (77A, 78A), CB2 (80A), TRPV2 (35A)
-
Monocitos – CB1 (77A, 78A), CB2 (80A), TRPV1 (92E), TRPV2 (35A)
-
Neutrófilos – CB1 (77A, 78A), CB2 (80A), TRPV2 (35A)
-
Eosinófilos – CB1 (77A, 78A), CB2 (80A), TRPA1 (96E), TRPV2 (35A)
-
Mastocitos – TRPA1 (96E), TRPV2 (35A)
Sources
1A. Alvarado MG, Thakore P, Earley S. Transient Receptor Potential Channel Ankyrin 1: A Unique Regulator of Vascular Function. Cells. 2021 May 11;10(5):1167. doi: 10.3390/cells10051167. PMID: 34064835; PMCID: PMC8151290.
2A. Watanabe H., Vriens J., Prenen J., Droogmans G., Voets T., Nillus B. (2003). Anandamide and arachidonic acid use epoxyeicosatrienoic acids to activate TRPV4 channels. Nature 424, 434–438. 10.1038/nature01807
3A. Muller C, Morales P, Reggio PH. Cannabinoid Ligands Targeting TRP Channels. Front Mol Neurosci. 2019 Jan 15;11:487. doi: 10.3389/fnmol.2018.00487. PMID: 30697147; PMCID: PMC6340993.
4A. De Petrocellis L., Orlando P., Moriello A. S., Aviello G., Stott C., Izzo A. A., et al.. (2012a). Cannabinoid actions at TRPV channels: effects on TRPV3 and TRPV4 and their potential relevance to gastrointestinal inflammation. Acta Physiol. 204, 255–266. 10.1111/j.1748-1716.2011.02338.x
5A. Hu F, Song X, Long D. Transient receptor potential ankyrin 1 and calcium: Interactions and association with disease (Review). Exp Ther Med. 2021 Dec;22(6):1462. doi: 10.3892/etm.2021.10897. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34737802; PMCID: PMC8561754.
6A. Cordero-Morales, J. F., Gracheva, E. O., & Julius, D. (2011). Cytoplasmic ankyrin repeats of transient receptor potential A1 (TRPA1) dictate sensitivity to thermal and chemical stimuli. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108(46), E1184-E1191. https://doi.org/10.1073/pnas.1114124108
7A. Bang S, Kim KY, Yoo S, Kim YG, Hwang SW. Transient receptor potential A1 mediates acetaldehyde-evoked pain sensation. Eur J Neurosci. 2007 Nov;26(9):2516-23. doi: 10.1111/j.1460-9568.2007.05882.x. Epub 2007 Oct 23. PMID: 17970723.
8A. Macpherson LJ, Xiao B, Kwan KY, Petrus MJ, Dubin AE, Hwang S, Cravatt B, Corey DP, Patapoutian A. An ion channel essential for sensing chemical damage. J Neurosci. 2007 Oct 17;27(42):11412-5. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3600-07.2007. PMID: 17942735; PMCID: PMC6673017.
9A. McNamara CR, Mandel-Brehm J, Bautista DM, Siemens J, Deranian KL, Zhao M, Hayward NJ, Chong JA, Julius D, Moran MM, Fanger CM. TRPA1 mediates formalin-induced pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Aug 14;104(33):13525-30. doi: 10.1073/pnas.0705924104. Epub 2007 Aug 8. PMID: 17686976; PMCID: PMC1941642.
10A. Taylor-Clark TE, McAlexander MA, Nassenstein C, Sheardown SA, Wilson S, Thornton J, Carr MJ, Undem BJ. Relative contributions of TRPA1 and TRPV1 channels in the activation of vagal bronchopulmonary C-fibres by the endogenous autacoid 4-oxononenal. J Physiol. 2008 Jul 15;586(14):3447-59. doi: 10.1113/jphysiol.2008.153585. Epub 2008 May 22. PMID: 18499726; PMCID: PMC2538817.
11A. Andersson DA, Gentry C, Moss S, Bevan S. Transient receptor potential A1 is a sensory receptor for multiple products of oxidative stress. J Neurosci. 2008 Mar 5;28(10):2485-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5369-07.2008. PMID: 18322093; PMCID: PMC2709206.
12A. Hinman A, Chuang HH, Bautista DM, Julius D. TRP channel activation by reversible covalent modification. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Dec 19;103(51):19564-8. doi: 10.1073/pnas.0609598103. Epub 2006 Dec 12. PMID: 17164327; PMCID: PMC1748265.
13A. Bandell M, Story GM, Hwang SW, Viswanath V, Eid SR, Petrus MJ, Earley TJ, Patapoutian A. Noxious cold ion channel TRPA1 is activated by pungent compounds and bradykinin. Neuron. 2004 Mar 25;41(6):849-57. doi: 10.1016/s0896-6273(04)00150-3. PMID: 15046718.
14A. GeneCards. (n.d.).TRPA1 Gene - GeneCards | The Human Gene Database. Retrieved 9/26/2024 from https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TRPA1&keywords=TRPA1
15A. Terada Y, Yamashita R, Ihara N, Yamazaki-Ito T, Takahashi Y, Masuda H, Sakuragawa S, Ito S, Ito K, Watanabe T. Human TRPA1 activation by terpenes derived from the essential oil of daidai, Citrus aurantium L. var. daidai Makino. Biosci Biotechnol Biochem. 2019 Sep;83(9):1721-1728. doi: 10.1080/09168451.2019.1611405. Epub 2019 May 10. PMID: 31072263.
16A. Molot J, Sears M, Anisman H. Multiple chemical sensitivity: It's time to catch up to the science. Neurosci Biobehav Rev. 2023 Aug;151:105227. doi: 10.1016/j.neubiorev.2023.105227. Epub 2023 May 10. PMID: 37172924.
17A. Faris P, Rumolo A, Pellavio G, Tanzi M, Vismara M, Berra-Romani R, Gerbino A, Corallo S, Pedrazzoli P, Laforenza U, Montagna D, Moccia F. Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) mediates reactive oxygen species-induced Ca2+ entry, mitochondrial dysfunction, and caspase-3/7 activation in primary cultures of metastatic colorectal carcinoma cells. Cell Death Discov. 2023 Jul 1;9(1):213. doi: 10.1038/s41420-023-01530-x. PMID: 37393347; PMCID: PMC10314907.
18A. Zhai K, Liskova A, Kubatka P, Büsselberg D. Calcium Entry through TRPV1: A Potential Target for the Regulation of Proliferation and Apoptosis in Cancerous and Healthy Cells. Int J Mol Sci. 2020 Jun 11;21(11):4177. doi: 10.3390/ijms21114177. PMID: 32545311; PMCID: PMC7312732.
19A. De Petrocellis L., Ligresti A., Moriello A. S., Allarà M., Bisogno T., Petrosino S., et al.. (2011b). Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br. J. Pharmacol. 163, 1479–1494. 10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x
20A. Lowin T., Straub R. H. (2015). Cannabinoid-based drugs targeting CB1 and TRPV1, the sympathetic nervous system, and arthritis. Arthritis Res. Ther. 17:226. 10.1186/s13075-015-0743-x
21A. Petrosino S., Schiano Moriello A., Cerrato S., Fusco M., Puigdemont A., De Petrocellis L., et al.. (2016). The anti-inflammatory mediator palmitoylethanolamide enhances the levels of 2-arachidonoyl-glycerol and potentiates its actions at TRPV1 cation channels. Br. J. Pharmacol. 173, 1154–1162. 10.1111/bph.13084
22A. Taylor-Clark TE, McAlexander MA, Nassenstein C, Sheardown SA, Wilson S, Thornton J, Carr MJ, Undem BJ. Relative contributions of TRPA1 and TRPV1 channels in the activation of vagal bronchopulmonary C-fibres by the endogenous autacoid 4-oxononenal. J Physiol. 2008 Jul 15;586(14):3447-59. doi: 10.1113/jphysiol.2008.153585. Epub 2008 May 22. PMID: 18499726; PMCID: PMC2538817.
23A. GeneCards. (n.d.).TRPV1 Gene - GeneCards | The Human Gene Database. Retrieved 9/26/2024 from https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TRPV1
24A. Brito R, Sheth S, Mukherjea D, Rybak LP, Ramkumar V. TRPV1: A Potential Drug Target for Treating Various Diseases. Cells. 2014 May 23;3(2):517-45. doi: 10.3390/cells3020517. PMID: 24861977; PMCID: PMC4092862.
25A. Munjuluri S, Wilkerson DA, Sooch G, Chen X, White FA, Obukhov AG. Capsaicin and TRPV1 Channels in the Cardiovascular System: The Role of Inflammation. Cells. 2021 Dec 22;11(1):18. doi: 10.3390/cells11010018. PMID: 35011580; PMCID: PMC8750852.
26A. Omari SA, Adams MJ, Geraghty DP. TRPV1 Channels in Immune Cells and Hematological Malignancies. Adv Pharmacol. 2017;79:173-198. doi: 10.1016/bs.apha.2017.01.002. Epub 2017 Mar 21. PMID: 28528668.
27A. Chen K, Neu A, Howard AL, Földy C, Echegoyen J, Hilgenberg L, Smith M, Mackie K, Soltesz I. Prevention of plasticity of endocannabinoid signaling inhibits persistent limbic hyperexcitability caused by developmental seizures. J Neurosci. 2007 Jan 3;27(1):46-58. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3966-06.2007. PMID: 17202471; PMCID: PMC6672287.
28A. Gibson HE, Edwards JG, Page RS, Van Hook MJ, Kauer JA. TRPV1 channels mediate long-term depression at synapses on hippocampal interneurons. Neuron. 2008 Mar 13;57(5):746-59. doi: 10.1016/j.neuron.2007.12.027. PMID: 18341994; PMCID: PMC2698707.
29A. MalaCards. (n.d.) Pulpitis. Human Disease Database. Retrieved 9/26/2024 from https://www.malacards.org/card/pulpitis
30A. MalaCards. (n.d.) Cystinosis, Nephropathic. Human Disease Database. Retrieved 9/26/2024 from https://www.malacards.org/card/cystinosis_nephropathic
31A. GeneCards. (n.d.).TRPV1 Gene - GeneCards | The Human Gene Database. Retrieved 9/26/2024 from https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TRPV1
32A. GeneCards. (n.d.).TRPV2 Gene - GeneCards | The Human Gene Database. Retrieved 10/08/2024 from https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TRPV2#:~:text=GeneCards%20Summary%20for%20TRPV2%20Gene,Renal%20Pelvis%20Transitional%20Cell%20Carcinoma.
33A. Kojima I, Nagasawa M. TRPV2. Handb Exp Pharmacol. 2014;222:247-72. doi: 10.1007/978-3-642-54215-2_10. PMID: 24756709.
34A. Siveen KS, Nizamuddin PB, Uddin S, Al-Thani M, Frenneaux MP, Janahi IA, Steinhoff M, Azizi F. TRPV2: A Cancer Biomarker and Potential Therapeutic Target. Dis Markers. 2020 Dec 10;2020:8892312. doi: 10.1155/2020/8892312. PMID: 33376561; PMCID: PMC7746447.
35A. Santoni G, Farfariello V, Liberati S, Morelli MB, Nabissi M, Santoni M, Amantini C. The role of transient receptor potential vanilloid type-2 ion channels in innate and adaptive immune responses. Front Immunol. 2013 Feb 14;4:34. doi: 10.3389/fimmu.2013.00034. PMID: 23420671; PMCID: PMC3572502.
36A. Kalinovskii AP, Utkina LL, Korolkova YV, Andreev YA. TRPV3 Ion Channel: From Gene to Pharmacology. Int J Mol Sci. 2023 May 11;24(10):8601. doi: 10.3390/ijms24108601. PMID: 37239947; PMCID: PMC10218142.
37A. Su W, Qiao X, Wang W, He S, Liang K, Hong X. TRPV3: Structure, Diseases and Modulators. Molecules. 2023 Jan 12;28(2):774. doi: 10.3390/molecules28020774. PMID: 36677834; PMCID: PMC9865980.
38A. Sherkheli MA, Benecke H, Doerner JF, Kletke O, Vogt-Eisele AK, Gisselmann G, Hatt H. Monoterpenoids induce agonist-specific desensitization of transient receptor potential vanilloid-3 (TRPV3) ion channels. J Pharm Pharm Sci. 2009;12(1):116-28. doi: 10.18433/j37c7k. PMID: 19470296.
39A. Vogt-Eisele AK, Weber K, Sherkheli MA, Vielhaber G, Panten J, Gisselmann G, Hatt H. Monoterpenoid agonists of TRPV3. Br J Pharmacol. 2007 Jun;151(4):530-40. doi: 10.1038/sj.bjp.0707245. Epub 2007 Apr 10. PMID: 17420775; PMCID: PMC2013969.
40A. GeneCards. (n.d.).TRPV3 Gene - GeneCards | The Human Gene Database. Retrieved 9/26/2024 from https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TRPV3&keywords=TRPV3
41A. Xu H, Delling M, Jun JC, Clapham DE. Oregano, thyme and clove-derived flavors and skin sensitizers activate specific TRP channels. Nat Neurosci. 2006 May;9(5):628-35. doi: 10.1038/nn1692. Epub 2006 Apr 16. PMID: 16617338.
42A. Murphy TV, Kanagarajah A, Toemoe S, Bertrand PP, Grayson TH, Britton FC, Leader L, Senadheera S, Sandow SL. TRPV3 expression and vasodilator function in isolated uterine radial arteries from non-pregnant and pregnant rats. Vascul Pharmacol. 2016 Aug;83:66-77. doi: 10.1016/j.vph.2016.04.004. Epub 2016 Apr 9. PMID: 27073026.
43A. Martin LS, Josset-Lamaugarny A, El Jammal T, Ducreux S, Chevalier FP, Fromy B. Aging is associated with impaired triggering of TRPV3-mediated cutaneous vasodilation: a crucial process for local heat exposure. Geroscience. 2024 Aug;46(4):3567-3580. doi: 10.1007/s11357-023-00981-5. Epub 2023 Oct 19. PMID: 37855862; PMCID: PMC11226586.
44A. GeneCards. (n.d.).TRPV4 Gene - GeneCards | The Human Gene Database. Retrieved 10/09/2024 from https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TRPV4
45A. Chaigne S, Barbeau S, Ducret T, Guinamard R, Benoist D. Pathophysiological Roles of the TRPV4 Channel in the Heart. Cells. 2023 Jun 17;12(12):1654. doi: 10.3390/cells12121654. PMID: 37371124; PMCID: PMC10296986.
46A. Baratchi S, Keov P, Darby WG, Lai A, Khoshmanesh K, Thurgood P, Vahidi P, Ejendal K, McIntyre P. The TRPV4 Agonist GSK1016790A Regulates the Membrane Expression of TRPV4 Channels. Front Pharmacol. 2019 Jan 23;10:6. doi: 10.3389/fphar.2019.00006. PMID: 30728775; PMCID: PMC6351496.
47A. Kumar H, Lim CS, Choi H, Joshi HP, Kim KT, Kim YH, Park CK, Kim HM, Han IB. Elevated TRPV4 Levels Contribute to Endothelial Damage and Scarring in Experimental Spinal Cord Injury. J Neurosci. 2020 Feb 26;40(9):1943-1955. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2035-19.2020. Epub 2020 Jan 23. PMID: 31974206; PMCID: PMC7046444.
48A. Dunn KM, Hill-Eubanks DC, Liedtke WB, Nelson MT. TRPV4 channels stimulate Ca2+-induced Ca2+ release in astrocytic endfeet and amplify neurovascular coupling responses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 9;110(15):6157-62. doi: 10.1073/pnas.1216514110. Epub 2013 Mar 25. PMID: 23530219; PMCID: PMC3625327.
49A. Liao J, Yang ST, Lu K, Lu Y, Wu YW, DU YM. [Oral administration of TRPV4 inhibitor improves atrial calcium handling abnormalities in sterile pericarditis rats]. Sheng Li Xue Bao. 2022 Apr 25;74(2):188-200. Chinese. PMID: 35503066.
50A. Liao J, Wu Q, Qian C, Zhao N, Zhao Z, Lu K, Zhang S, Dong Q, Chen L, Li Q, Du Y. TRPV4 blockade suppresses atrial fibrillation in sterile pericarditis rats. JCI Insight. 2020 Dec 3;5(23):e137528. doi: 10.1172/jci.insight.137528. PMID: 33119551; PMCID: PMC7714415.
51A. Everaerts W, Nilius B, Owsianik G. The vanilloid transient receptor potential channel TRPV4: from structure to disease. Prog Biophys Mol Biol. 2010 Sep;103(1):2-17. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2009.10.002. Epub 2009 Oct 14. PMID: 19835908.
52A. Darby WG, Grace MS, Baratchi S, McIntyre P. Modulation of TRPV4 by diverse mechanisms. Int J Biochem Cell Biol. 2016 Sep;78:217-228. doi: 10.1016/j.biocel.2016.07.012. Epub 2016 Jul 15. PMID: 27425399.
53A. Scheraga RG, Southern BD, Grove LM, Olman MA. The Role of TRPV4 in Regulating Innate Immune Cell Function in Lung Inflammation. Front Immunol. 2020 Jun 26;11:1211. doi: 10.3389/fimmu.2020.01211. PMID: 32676078; PMCID: PMC7333351.
54A. De Petrocellis L., Starowicz K., Moriello A. S., Vivese M., Orlando P., Di Marzo V. (2007). Regulation of transient receptor potential channels of melastatin type 8 (TRPM8): effect of cAMP, cannabinoid CB1 receptors and endovanilloids. Exp. Cell Res. 313, 1911–1920. 10.1016/j.yexcr.2007.01.008
55A. GeneCards. (n.d.).TRPM8 Gene - GeneCards | The Human Gene Database. Retrieved 10/09/2024 from https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TRPM8
56A. Borrelli F, Pagano E, Romano B, Panzera S, Maiello F, Coppola D, De Petrocellis L, Buono L, Orlando P, Izzo AA. Colon carcinogenesis is inhibited by the TRPM8 antagonist cannabigerol, a Cannabis-derived non-psychotropic cannabinoid. Carcinogenesis. 2014 Dec;35(12):2787-97. doi: 10.1093/carcin/bgu205. Epub 2014 Sep 30. PMID: 25269802
57A. Liu Y, Leng A, Li L, Yang B, Shen S, Chen H, Zhu E, Xu Q, Ma X, Shi P, Liu Y, Liu T, Li L, Li K, Zhang D, Xiao J. AMTB, a TRPM8 antagonist, suppresses growth and metastasis of osteosarcoma through repressing the TGFβ signaling pathway. Cell Death Dis. 2022 Mar 31;13(3):288. doi: 10.1038/s41419-022-04744-6. PMID: 35361751; PMCID: PMC8971393.
58A. Xu Q, Kong N, Zhang J, Bai N, Bi J, Li W. Expression of transient receptor potential cation channel subfamily M member 8 in gastric cancer and its clinical significance. Exp Ther Med. 2021 Apr;21(4):377. doi: 10.3892/ etm.2021.9808. Epub 2021 Feb 19. PMID: 33680099; PMCID: PMC7918222.
59A. Lan X, Zhao J, Song C, Yuan Q, Liu X. TRPM8 facilitates proliferation and immune evasion of esophageal cancer cells. Biosci Rep. 2019 Oct 30;39(10):BSR20191878. doi: 10.1042/BSR20191878. PMID: 31519770; PMCID: PMC6822499.
60A. Okamoto Y, Ohkubo T, Ikebe T, Yamazaki J. Blockade of TRPM8 activity reduces the invasion potential of oral squamous carcinoma cell lines. Int J Oncol. 2012 May;40(5):1431-40. doi: 10.3892/ijo.2012.1340. Epub 2012 Jan 20. PMID: 22267123.
61A. Mergler S, Derckx R, Reinach PS, Garreis F, Böhm A, Schmelzer L, Skosyrski S, Ramesh N, Abdelmessih S, Polat OK, Khajavi N, Riechardt AI. Calcium regulation by temperature-sensitive transient receptor potential channels in human uveal melanoma cells. Cell Signal. 2014 Jan;26(1):56-69. doi: 10.1016/j.cellsig.2013.09.017. Epub 2013 Sep 29. PMID: 24084605.
62A. Kijpornyongpan T, Sereemaspun A, Chanchao C. Dose-dependent cytotoxic effects of menthol on human malignant melanoma A-375 cells: correlation with TRPM8 transcript expression. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(4):1551-6. doi: 10.7314/apjcp.2014.15.4.1551. PMID: 24641366.
63A. Li Q, Wang X, Yang Z, Wang B, Li S. Menthol induces cell death via the TRPM8 channel in the human bladder cancer cell line T24. Oncology. 2009;77(6):335-41. doi: 10.1159/000264627. Epub 2009 Dec 2. PMID: 19955836.
64A. Klumpp D, Frank SC, Klumpp L, Sezgin EC, Eckert M, Edalat L, Bastmeyer M, Zips D, Ruth P, Huber SM. TRPM8 is required for survival and radioresistance of glioblastoma cells. Oncotarget. 2017 Sep 30;8(56):95896-95913. doi: 10.18632/oncotarget.21436. PMID: 29221175; PMCID: PMC5707069.
65A. Valero ML, Mello de Queiroz F, Stühmer W, Viana F, Pardo LA. TRPM8 ion channels differentially modulate proliferation and cell cycle distribution of normal and cancer prostate cells. PLoS One. 2012;7(12):e51825. doi: 10.1371/journal.pone.0051825. Epub 2012 Dec 14. PMID: 23251635; PMCID: PMC3522609.
66A. Tsavaler L, Shapero MH, Morkowski S, Laus R. Trp-p8, a novel prostate-specific gene, is up-regulated in prostate cancer and other malignancies and shares high homology with transient receptor potential calcium channel proteins. Cancer Res. 2001 May 1;61(9):3760-9. PMID: 11325849.
67A. Fakih D, Baudouin C, Réaux-Le Goazigo A, Mélik Parsadaniantz S. TRPM8: A Therapeutic Target for Neuroinflammatory Symptoms Induced by Severe Dry Eye Disease. Int J Mol Sci. 2020 Nov 19;21(22):8756. doi: 10.3390/ ijms21228756. PMID: 33228217; PMCID: PMC7699525. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/79054 4/22/2024
68A. Hemida AS, Hammam MA, Heriz NAEM, Shehata WA. Expression of Transient Receptor Potential Channel of Melastatin number 8 (TRPM8) in Non- Melanoma Skin Cancer: A Clinical and Immunohistochemical study. J Immunoassay Immunochem. 2021 Nov 2;42(6):620-632. doi: 10.1080/15321819.2021.1918709. Epub 2021 Apr 25. PMID: 33896372.
69A. Reggio PH. Endocannabinoid binding to the cannabinoid receptors: what is known and what remains unknown. Curr Med Chem. 2010;17(14):1468-86. doi: 10.2174/092986710790980005. PMID: 20166921; PMCID: PMC4120766.
70A. Izzo, A. A., Borrelli, F., Capasso, R., Di Marzo, V., & Mechoulam, R. (2009). Non-psychotropic plant cannabinoids: New therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends in Pharmacological Sciences, 30(10), 515- 527
71A. Morales P, Hurst DP, Reggio PH. Molecular Targets of the Phytocannabinoids: A Complex Picture. Prog Chem Org Nat Prod. 2017;103:103-131. doi: 10.1007/978-3-319-45541-9_4. PMID: 28120232; PMCID: PMC5345356.
72A. Jha NK, Sharma C, Hashiesh HM, Arunachalam S, Meeran MN, Javed H, Patil CR, Goyal SN, Ojha S. β-Caryophyllene, A Natural Dietary CB2 Receptor Selective Cannabinoid can be a Candidate to Target the Trinity of Infection, Immunity, and Inflammation in COVID-19. Front Pharmacol. 2021 May 14;12:590201. doi: 10.3389/fphar.2021.590201. PMID: 34054510; PMCID: PMC8163236.
73A. Udoh M, Santiago M, Devenish S, McGregor IS, Connor M. Cannabichromene is a cannabinoid CB2 receptor agonist. Br J Pharmacol. 2019 Dec;176(23):4537-4547. doi: 10.1111/bph.14815. Epub 2019 Nov 21. PMID: 31368508; PMCID: PMC6932936.
74A. GeneCards. (n.d.). CNR1 Gene - GeneCards | The Human Gene Database. Retrieved 10/10/2024 from https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CNR1&keywords=CB1
75A. GeneCards. (n.d.). CNR2 Gene - GeneCards | The Human Gene Database. Retrieved 10/10/2024 from https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CNR2&keywords=CB2
76A. Kaur R, Sidhu P, Singh S. What failed BIA 10-2474 Phase I clinical trial? Global speculations and recommendations for future Phase I trials. J Pharmacol Pharmacother. 2016 Jul-Sep;7(3):120-6. doi: 10.4103/0976-500X.189661. PMID: 27651707; PMCID: PMC5020770.
77A. Kaplan BL. The role of CB1 in immune modulation by cannabinoids. Pharmacol Ther. 2013 Mar;137(3):365-74. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.004. Epub 2012 Dec 20. PMID: 23261520.
78A. Aristizábal B, González Á. Innate immune system. In: Anaya JM, Shoenfeld Y, Rojas-Villarraga A, et al., editors. Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet]. Bogota (Colombia): El Rosario University Press; 2013 Jul 18. Chapter 2. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459455/
79A. Gaffal E, Kemter AM, Scheu S, Leite Dantas R, Vogt J, Baune B, Tüting T, Zimmer A, Alferink J. Cannabinoid Receptor 2 Modulates Maturation of Dendritic Cells and Their Capacity to Induce Hapten-Induced Contact Hypersensitivity. Int J Mol Sci. 2020 Jan 11;21(2):475. doi: 10.3390/ijms21020475. PMID: 31940843; PMCID: PMC7013892.
80A. Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carrière D, Carayon P, Bouaboula M, Shire D, Le Fur G, Casellas P. Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocyte subpopulations. Eur J Biochem. 1995 Aug 15;232(1):54-61. doi: 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x. PMID: 7556170.
81A. Tortora C, Di Paola A, Argenziano M, Creoli M, Marrapodi MM, Cenni S, Tolone C, Rossi F, Strisciuglio C. Effects of CB2 Receptor Modulation on Macrophage Polarization in Pediatric Celiac Disease. Biomedicines. 2022 Apr 9;10(4):874. doi: 10.3390/biomedicines10040874. PMID: 35453624; PMCID: PMC9029516.
82A. Alger BE. Getting high on the endocannabinoid system. Cerebrum. 2013 Nov 1;2013:14. PMID: 24765232; PMCID: PMC3997295.
83A. Lauckner JE, Jensen JB, Chen HY, Lu HC, Hille B, Mackie K. GPR55 is a cannabinoid receptor that increases intracellular calcium and inhibits M current. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 19;105(7):2699-704. doi: 10.1073/pnas.0711278105. Epub 2008 Feb 8. PMID: 18263732; PMCID: PMC2268199.
84A. Haley JE, Abogadie FC, Delmas P, Dayrell M, Vallis Y, Milligan G, Caulfield MP, Brown DA, Buckley NJ. The alpha subunit of Gq contributes to muscarinic inhibition of the M-type potassium current in sympathetic neurons. J Neurosci. 1998 Jun 15;18(12):4521-31. doi: 10.1523/JNEUROSCI.18-12-04521.1998. PMID: 9614229; PMCID: PMC6792692.
85A. Dennis SH, Pasqui F, Colvin EM, Sanger H, Mogg AJ, Felder CC, Broad LM, Fitzjohn SM, Isaac JT, Mellor JR. Activation of Muscarinic M1 Acetylcholine Receptors Induces Long-Term Potentiation in the Hippocampus. Cereb Cortex. 2016 Jan;26(1):414-26. doi: 10.1093/cercor/bhv227. Epub 2015 Oct 15. PMID: 26472558; PMCID: PMC4677984.
86A. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008 Jan;153(2):199-215. doi: 10.1038/sj.bjp.0707442. Epub 2007 Sep 10. PMID: 17828291; PMCID: PMC2219532.
87A. Stančić A, Jandl K, Hasenöhrl C, Reichmann F, Marsche G, Schuligoi R, Heinemann A, Storr M, Schicho R. The GPR55 antagonist CID16020046 protects against intestinal inflammation. Neurogastroenterol Motil. 2015 Oct;27(10):1432-45. doi: 10.1111/nmo.12639. Epub 2015 Jul 30. PMID: 26227635; PMCID: PMC4587547.
88A. Liu Q, Yu J, Li X, Guo Y, Sun T, Luo L, Ren J, Jiang W, Zhang R, Yang P, Yang Q. Cannabinoid receptor GPR55 activation blocks nicotine use disorder by regulation of AMPAR phosphorylation. Psychopharmacology (Berl). 2021 Nov;238(11):3335-3346. doi: 10.1007/s00213-021-05949-x. Epub 2021 Oct 14. PMID: 34648060.
89A. Patricio F, Morales Dávila E, Patricio-Martínez A, Arana Del Carmen N, Martínez I, Aguilera J, Perez-Aguilar JM, Limón ID. Intrapallidal injection of cannabidiol or a selective GPR55 antagonist decreases motor asymmetry and improves fine motor skills in hemiparkinsonian rats. Front Pharmacol. 2022 Sep 2;13:945836. doi: 10.3389/fphar.2022.945836. PMID: 36120297; PMCID: PMC9479130.
90A. Dhaliwal A, Gupta M. Physiology, Opioid Receptor. [Updated 2023 Jul 24]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546642/
91A. Kathmann M, Flau K, Redmer A, Tränkle C, Schlicker E. Cannabidiol is an allosteric modulator at mu- and delta-opioid receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2006 Feb;372(5):354-61. doi: 10.1007/s00210-006-0033-x. Epub 2006 Feb 18. PMID: 16489449.
92A. Theriot J, Sabir S, Azadfard M. Opioid Antagonists. [Updated 2023 Jul 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537079/
93A. Rao VS, Menezes AM, Viana GS. Effect of myrcene on nociception in mice. J Pharm Pharmacol. 1990
Dec;42(12):877-8. doi: 10.1111/j.2042-7158.1990.tb07046.x. PMID: 1983154.
94A. Jordan BA, Gomes I, Rios C, Filipovska J, Devi LA. Functional interactions between mu opioid and alpha 2A-adrenergic receptors. Mol Pharmacol. 2003 Dec;64(6):1317-24. doi: 10.1124/mol.64.6.1317. PMID: 14645661.
95A. Eason MG, Jacinto MT, Liggett SB. Contribution of ligand structure to activation of alpha 2-adrenergic receptor subtype coupling to Gs. Mol Pharmacol. 1994 Apr;45(4):696-702. PMID: 7910371.
96A. Niemi G, Breivik H. Adrenaline markedly improves thoracic epidural analgesia produced by a low-dose infusion of bupivacaine, fentanyl and adrenaline after major surgery. A randomised, double-blind, cross-over study with and without adrenaline. Acta Anaesthesiol Scand. 1998 Sep;42(8):897-909. doi: 10.1111/j.1399-6576.1998.tb05348.x. PMID: 9773133.
97A. Fujita W, Gomes I, Dove LS, Prohaska D, McIntyre G, Devi LA. Molecular characterization of eluxadoline as a potential ligand targeting mu-delta opioid receptor heteromers. Biochem Pharmacol. 2014 Dec 1;92(3):448-56. doi: 10.1016/j.bcp.2014.09.015. Epub 2014 Sep 28. PMID: 25261794; PMCID: PMC4769596.
98A. Kumar R, Viswanath O, Saadabadi A. Buprenorphine. [Updated 2024 Jun 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459126/
99A. Kopecky BJ, Liang R, Bao J. T-type calcium channel blockers as neuroprotective agents. Pflugers Arch. 2014 Apr;466(4):757-65. doi: 10.1007/s00424-014-1454-x. Epub 2014 Feb 25. PMID: 24563219; PMCID: PMC4005039.
1B. Huguenard JR. Block of T -Type Ca(2+) Channels Is an Important Action of Succinimide Antiabsence Drugs. Epilepsy Curr. 2002 Mar;2(2):49-52. doi: 10.1111/j.1535-7597.2002.00019.x. PMID: 15309165; PMCID: PMC320968.
2B. Powell KL, Cain SM, Snutch TP, O'Brien TJ. Low threshold T-type calcium channels as targets for novel epilepsy treatments. Br J Clin Pharmacol. 2014 May;77(5):729-39. doi: 10.1111/bcp.12205. PMID: 23834404; PMCID: PMC4004393.
3B. Ernst ME, Kelly MW. Mibefradil, a pharmacologically distinct calcium antagonist. Pharmacotherapy. 1998 May-Jun;18(3):463-85. PMID: 9620098.
4B. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 60663, Mibefradil. Retrieved October 15, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Mibefradil.
5B. Chen H, Zhang D, Hua Ren J, Ping Chao S. Effects of L-type Calcium Channel Antagonists Verapamil and Diltiazem on fKv1.4ΔN Currents in Xenopus oocytes. Iran J Pharm Res. 2013 Fall;12(4):855-66. PMID: 24523765; PMCID: PMC3920693.
6B. Ge, W., & Ren, J. (2009). Combined L-/T-type calcium channel blockers: Ready for prime time. Hypertension, 53(4). https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.127548
7B. Ross HR, Napier I, Connor M. Inhibition of recombinant human T-type calcium channels by Delta9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol. J Biol Chem. 2008 Jun 6;283(23):16124-34. doi: 10.1074/jbc.M707104200. Epub 2008 Apr 7. PMID: 18390906; PMCID: PMC3259625.
8B. Palee S, Chattipakorn S, Phrommintikul A, Chattipakorn N. PPARγ activator, rosiglitazone: Is it beneficial or harmful to the cardiovascular system? World J Cardiol. 2011 May 26;3(5):144-52. doi: 10.4330/wjc.v3.i5.144. PMID: 21666815; PMCID: PMC3110903.
9B. Singh G, Can AS, Correa R. Pioglitazone. [Updated 2023 Jul 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544287/
10B. O'Sullivan SE, Sun Y, Bennett AJ, Randall MD, Kendall DA. Time-dependent vascular actions of cannabidiol in the rat aorta. Eur J Pharmacol. 2009 Jun 10;612(1-3):61-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.03.010. Epub 2009 Mar 11. PMID: 19285060.
11B. Tyagi S, Gupta P, Saini AS, Kaushal C, Sharma S. The peroxisome proliferator-activated receptor: A family of nuclear receptors role in various diseases. J Adv Pharm Technol Res. 2011 Oct;2(4):236-40. doi: 10.4103/2231-4040.90879. PMID: 22247890; PMCID: PMC3255347.
12B. Stiedl O, Pappa E, Konradsson-Geuken Å, Ögren SO. The role of the serotonin receptor subtypes 5-HT1A and 5-HT7 and its interaction in emotional learning and memory. Front Pharmacol. 2015 Aug 7;6:162. doi: 10.3389/fphar.2015.00162. PMID: 26300776; PMCID: PMC4528280.
13B. Resstel LB, Tavares RF, Lisboa SF, Joca SR, Corrêa FM, Guimarães FS. 5-HT1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioural and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats. Br J Pharmacol. 2009 Jan;156(1):181-8. doi: 10.1111/j.1476-5381.2008.00046.x. PMID: 19133999; PMCID: PMC2697769.
14B. Banerjee P, Mehta M, Kanjilal B. The 5-HT1A Receptor: A Signaling Hub Linked to Emotional Balance. In: Chattopadhyay A, editor. Serotonin Receptors in Neurobiology. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2007. Chapter 7. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5212/
15B. Schatzberg AF, Charles D. The Black Book of Psychotropic Dosing and Monitoring. Psychopharmacol Bull. 2018 Jan 15;48(1):64-153. PMID: 29382960; PMCID: PMC5765435.
16B. Montalbano A, Mlinar B, Bonfiglio F, Polenzani L, Magnani M, Corradetti R. Dual inhibitory action of trazodone on dorsal raphe serotonergic neurons through 5-HT1A receptor partial agonism and α1-adrenoceptor antagonism. PLoS One. 2019 Sep 26;14(9):e0222855. doi: 10.1371/journal.pone.0222855. PMID: 31557210; PMCID: PMC6763016.
17B. DrugBank. Serotonin 5HT1A antagonists. Retrieved 10/17/2024 from https://go.drugbank.com/categories/DBCAT005166.
18B. Celada P, Puig M, Amargós-Bosch M, Adell A, Artigas F. The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression. J Psychiatry Neurosci. 2004 Jul;29(4):252-65. PMID: 15309042; PMCID: PMC446220.
19B. Chu A, Wadhwa R. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. [Updated 2023 May 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554406/
20B. Sabri MA, Saber-Ayad MM. MAO Inhibitors. [Updated 2023 Jun 5]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557395/
21B. Moraczewski J, Awosika AO, Aedma KK. Tricyclic Antidepressants. [Updated 2023 Aug 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557791/
22B. Carrier EJ, Auchampach JA, Hillard CJ. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 16;103(20):7895-900. doi: 10.1073/pnas.0511232103. Epub 2006 May 3. PMID: 16672367; PMCID: PMC1472541.
23B. Martinez Naya N, Kelly J, Corna G, Golino M, Abbate A, Toldo S. Molecular and Cellular Mechanisms of Action of Cannabidiol. Molecules. 2023 Aug 9;28(16):5980. doi: 10.3390/molecules28165980. PMID: 37630232; PMCID: PMC10458707.
24B. Allahham M, Lerman A, Atar D, Birnbaum Y. Why Not Dipyridamole: a Review of Current Guidelines and Re-evaluation of Utility in the Modern Era. Cardiovasc Drugs Ther. 2022 Jun;36(3):525-532. doi: 10.1007/s10557-021-07224-9. Epub 2021 Jul 10. PMID: 34245446; PMCID: PMC8271326.
25B. Kerndt CC, Nagalli S. Dipyridamole. [Updated 2023 Jul 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554455/
26B. Wolska N, Rozalski M. Blood Platelet Adenosine Receptors as Potential Targets for Anti-Platelet Therapy. Int J Mol Sci. 2019 Nov 3;20(21):5475. doi: 10.3390/ijms20215475. PMID: 31684173; PMCID: PMC6862090.
27B. Lieu HD, Shryock JC, von Mering GO, Gordi T, Blackburn B, Olmsted AW, Belardinelli L, Kerensky RA. Regadenoson, a selective A2A adenosine receptor agonist, causes dose-dependent increases in coronary blood flow velocity in humans. J Nucl Cardiol. 2007 Jul;14(4):514-20. doi: 10.1016/j.nuclcard.2007.02.016. PMID: 17679059.
28B. Hauser RA, Hattori N, Fernandez H, Isaacson SH, Mochizuki H, Rascol O, Stocchi F, Li J, Mori A, Nakajima Y, Ristuccia R, LeWitt P. Efficacy of Istradefylline, an Adenosine A2A Receptor Antagonist, as Adjunctive Therapy to Levodopa in Parkinson's Disease: A Pooled Analysis of 8 Phase 2b/3 Trials. J Parkinsons Dis. 2021;11(4):1663-1675. doi: 10.3233/JPD-212672. PMID: 34486986; PMCID: PMC8609697.
29B. Takeda S, Misawa K, Yamamoto I, Watanabe K. Cannabidiolic acid as a selective cyclooxygenase-2 inhibitory component in cannabis. Drug Metab Dispos. 2008 Sep;36(9):1917-21. doi: 10.1124/dmd.108.020909. Epub 2008 Jun 12. PMID: 18556441.
30B. Cohen B, Preuss CV. Celecoxib. [Updated 2024 Feb 28]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535359/
31B. Ghlichloo I, Gerriets V. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) [Updated 2023 May 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547742/
32B. Jenny M, Santer E, Pirich E, Schennach H, Fuchs D. Delta9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol modulate mitogen-induced tryptophan degradation and neopterin formation in peripheral blood mononuclear cells in vitro. J Neuroimmunol. 2009 Feb 15;207(1-2):75-82. doi: 10.1016/j.jneuroim.2008.12.004. Epub 2009 Jan 22. PMID: 19167098.
33B. Kałużna-Czaplińska J, Gątarek P, Chirumbolo S, Chartrand MS, Bjørklund G. How important is tryptophan in human health? Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(1):72-88. doi: 10.1080/10408398.2017.1357534. Epub 2017 Sep 1. PMID: 28799778.
34B. Evans AT, Formukong E, Evans FJ. Activation of phospholipase A2 by cannabinoids. Lack of correlation with CNS effects. FEBS Lett. 1987 Jan 26;211(2):119-22. doi: 10.1016/0014-5793(87)81420-5. PMID: 3803591.
35B. Wang Q, Sun AY, Pardeike J, Müller RH, Simonyi A, Sun GY. Neuroprotective effects of a nanocrystal formulation of sPLA(2) inhibitor PX-18 in cerebral ischemia/reperfusion in gerbils. Brain Res. 2009 Aug 18;1285:188-95. doi: 10.1016/j.brainres.2009.06.022. Epub 2009 Jun 13. PMID: 19527696; PMCID: PMC2742555.
36B. Sun GY, Geng X, Teng T, Yang B, Appenteng MK, Greenlief CM, Lee JC. Dynamic Role of Phospholipases A2 in Health and Diseases in the Central Nervous System. Cells. 2021 Oct 30;10(11):2963. doi: 10.3390/cells10112963. PMID: 34831185; PMCID: PMC8616333.
37B. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 644019, Cannabidiol. Retrieved October 19, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cannabidiol.
38B. Ryan D, Drysdale AJ, Lafourcade C, Pertwee RG, Platt B. Cannabidiol targets mitochondria to regulate intracellular Ca2+ levels. J Neurosci. 2009 Feb 18;29(7):2053-63. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4212-08.2009. PMID: 19228959; PMCID: PMC6666323.
39B. Qin N, Neeper MP, Liu Y, Hutchinson TL, Lubin ML, Flores CM. TRPV2 is activated by cannabidiol and mediates CGRP release in cultured rat dorsal root ganglion neurons. J Neurosci. 2008 Jun 11;28(24):6231-8. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0504-08.2008. PMID: 18550765; PMCID: PMC6670541.
40B. Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014 Oct;94(4):1099-142. doi: 10.1152/physrev.00034.2013. PMID: 25287861; PMCID: PMC4187032.
41B. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 16078, Dronabinol. Retrieved October 20, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dronabinol.
42B. Kumar AR, Patilea-Vrana GI, Anoshchenko O, Unadkat JD. Characterizing and Quantifying Extrahepatic Metabolism of (-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Its Psychoactive Metabolite, (±)-11-Hydroxy-Δ9-THC (11-OH-THC). Drug Metab Dispos. 2022 Jun;50(6):734-740. doi: 10.1124/dmd.122.000868. Epub 2022 Apr 3. PMID: 35370140; PMCID: PMC9199115.
43B. Indigent Defense Services. (2023). Marijuana impairment FAQ. New York Cannabis Control Board. https://cannabis.ny.gov/system/files/documents/2023/05/5.4.23_guide-to-cannabis-consumption.pdf
44B. Solowij N. Do cognitive impairments recover following cessation of cannabis use? Life Sci. 1995;56(23-24):2119-26. doi: 10.1016/0024-3205(95)00197-e. PMID: 7776840.
45B. Pope HG Jr, Gruber AJ, Hudson JI, Huestis MA, Yurgelun-Todd D. Neuropsychological performance in long-term cannabis users. Arch Gen Psychiatry. 2001 Oct;58(10):909-15. doi: 10.1001/archpsyc.58.10.909. PMID: 11576028.
46B. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 638026, DELTA8-Tetrahydrocannabinol. Retrieved October 21, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/638026.
47B. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). 5 things to know about Delta-8 Tetrahydrocannabinol – Delta-8 THC. Retrieved July 22, 2024 from https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/5-things-know-about-delta-8-tetrahydrocannabinol-delta-8-thc
48B. Palomares B, Ruiz-Pino F, Garrido-Rodriguez M, Eugenia Prados M, Sánchez-Garrido MA, Velasco I, Vazquez MJ, Nadal X, Ferreiro-Vera C, Morrugares R, Appendino G, Calzado MA, Tena-Sempere M, Muñoz E. Tetrahydrocannabinolic acid A (THCA-A) reduces adiposity and prevents metabolic disease caused by diet-induced obesity. Biochem Pharmacol. 2020 Jan;171:113693. doi: 10.1016/j.bcp.2019.113693. Epub 2019 Nov 9. PMID: 31706843.
49B. Nadal X, Del Río C, Casano S, Palomares B, Ferreiro-Vera C, Navarrete C, Sánchez-Carnerero C, Cantarero I, Bellido ML, Meyer S, Morello G, Appendino G, Muñoz E. Tetrahydrocannabinolic acid is a potent PPARγ agonist with neuroprotective activity. Br J Pharmacol. 2017 Dec;174(23):4263-4276. doi: 10.1111/bph.14019. Epub 2017 Nov 2. PMID: 28853159; PMCID: PMC5731255.
50B. Kim J, Choi P, Park YT, Kim T, Ham J, Kim JC. The Cannabinoids, CBDA and THCA, Rescue Memory Deficits and Reduce Amyloid-Beta and Tau Pathology in an Alzheimer's Disease-like Mouse Model. Int J Mol Sci. 2023 Apr 6;24(7):6827. doi: 10.3390/ijms24076827. PMID: 37047798; PMCID: PMC10095267.
51B. Ben-Cnaan E, Permyakova A, Azar S, Hirsch S, Baraghithy S, Hinden L, Tam J. The Metabolic Efficacy of a Cannabidiolic Acid (CBDA) Derivative in Treating Diet- and Genetic-Induced Obesity. Int J Mol Sci. 2022 May 17;23(10):5610. doi: 10.3390/ijms23105610. PMID: 35628417; PMCID: PMC9144717.
52B. Ghovanloo MR, Effraim PR, Tyagi S, Zhao P, Dib-Hajj SD, Waxman SG. Functionally-selective inhibition of threshold sodium currents and excitability in dorsal root ganglion neurons by cannabinol. Commun Biol. 2024 Jan 23;7(1):120. doi: 10.1038/s42003-024-05781-x. PMID: 38263462; PMCID: PMC10805714.
53B. Lavender I, McCartney D, Marshall N, Suraev A, Irwin C, D'Rozario AL, Gordon CJ, Saini B, Grunstein RR, Yee B, McGregor I, Hoyos CM. Cannabinol (CBN; 30 and 300 mg) effects on sleep and next-day function in insomnia disorder ('CUPID' study): protocol for a randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over, three-arm, proof-of-concept trial. BMJ Open. 2023 Aug 23;13(8):e071148. doi: 10.1136/bmjopen-2022-071148. PMID: 37612115; PMCID: PMC10450062.
54B. Gojani EG, Wang B, Li DP, Kovalchuk O, Kovalchuk I. Anti-Inflammatory Effects of Minor Cannabinoids CBC, THCV, and CBN in Human Macrophages. Molecules. 2023 Sep 7;28(18):6487. doi: 10.3390/molecules28186487. PMID: 37764262; PMCID: PMC10534668.
55B. Kollipara R, Langille E, Tobin C, French CR. Phytocannabinoids Reduce Seizures in Larval Zebrafish and Affect Endocannabinoid Gene Expression. Biomolecules. 2023 Sep 16;13(9):1398. doi: 10.3390/biom13091398. PMID: 37759798; PMCID: PMC10526363.
56B. Marsh DT, Sugiyama A, Imai Y, Kato R, Smid SD. The structurally diverse phytocannabinoids cannabichromene, cannabigerol and cannabinol significantly inhibit amyloid β-evoked neurotoxicity and changes in cell morphology in PC12 cells. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2024 Mar;134(3):293-309. doi: 10.1111/bcpt.13943. Epub 2023 Sep 25. PMID: 37697481.
57B. Abioye, A., Ayodele, O., Marinkovic, A. et al. Δ9-Tetrahydrocannabivarin (THCV): a commentary on potential therapeutic benefit for the management of obesity and diabetes. J Cannabis Res 2, 6 (2020). https://doi.org/10.1186/s42238-020-0016-7
58B. Chaigne S, Barbeau S, Ducret T, Guinamard R, Benoist D. Pathophysiological Roles of the TRPV4 Channel in the Heart. Cells. 2023 Jun 17;12(12):1654. doi: 10.3390/cells12121654. PMID: 37371124; PMCID: PMC10296986.
59B. Baratchi S, Keov P, Darby WG, Lai A, Khoshmanesh K, Thurgood P, Vahidi P, Ejendal K, McIntyre P. The TRPV4 Agonist GSK1016790A Regulates the Membrane Expression of TRPV4 Channels. Front Pharmacol. 2019 Jan 23;10:6. doi: 10.3389/fphar.2019.00006. PMID: 30728775; PMCID: PMC6351496.
60B. Kumar H, Lim CS, Choi H, Joshi HP, Kim KT, Kim YH, Park CK, Kim HM, Han IB. Elevated TRPV4 Levels Contribute to Endothelial Damage and Scarring in Experimental Spinal Cord Injury. J Neurosci. 2020 Feb 26;40(9):1943-1955. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2035-19.2020. Epub 2020 Jan 23. PMID: 31974206; PMCID: PMC7046444.
61B. Kumar A, Majhi RK, Swain N, Giri SC, Kar S, Samanta L, Goswami C. TRPV4 is endogenously expressed in vertebrate spermatozoa and regulates intracellular calcium in human sperm. Biochem Biophys Res Commun. 2016 May 13;473(4):781-788. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.03.071. Epub 2016 Mar 19. PMID: 27003252.
62B. Dunn KM, Hill-Eubanks DC, Liedtke WB, Nelson MT. TRPV4 channels stimulate Ca2+-induced Ca2+ release in astrocytic endfeet and amplify neurovascular coupling responses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 9;110(15):6157-62. doi: 10.1073/pnas.1216514110. Epub 2013 Mar 25. PMID: 23530219; PMCID: PMC3625327.
63B. Scheraga RG, Southern BD, Grove LM, Olman MA. The Role of TRPV4 in Regulating Innate Immune Cell Function in Lung Inflammation. Front Immunol. 2020 Jun 26;11:1211. doi: 10.3389/fimmu.2020.01211. PMID: 32676078; PMCID: PMC7333351.
64B. Bonvini SJ, Birrell MA, Grace MS, Maher SA, Adcock JJ, Wortley MA, Dubuis E, Ching YM, Ford AP, Shala F, Miralpeix M, Tarrason G, Smith JA, Belvisi MG. Transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 4 and airway sensory afferent activation: Role of adenosine triphosphate. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):249-261.e12. doi: 10.1016/j.jaci.2015.10.044. Epub 2016 Jan 11. PMID: 26792207; PMCID: PMC4929136.
65B. Hayakawa S, Tanaka T, Ogawa R, Ito S, Ueno S, Koyama H, Tomotaka O, Sagawa H, Tanaka T, Iwakura H, Takahashi H, Matsuo Y, Mitsui A, Kimura M, Takahashi S, Takiguchi S. Potential Role of TRPV4 in Stretch-Induced Ghrelin Secretion and Obesity. Int J Endocrinol. 2022 Nov 8;2022:7241275. doi: 10.1155/2022/7241275. PMID: 36397882; PMCID: PMC9666045.
66B. Koch M. Cannabinoid Receptor Signaling in Central Regulation of Feeding Behavior: A Mini-Review. Front Neurosci. 2017 May 24;11:293. doi: 10.3389/fnins.2017.00293. PMID: 28596721; PMCID: PMC5442223.
67B. Miyoshi T, Nagai T, Inoue K, Ikeda S, Yamaguchi O. Adenosine triphosphate-induced life-threatening arrhythmia. J Cardiol Cases. 2023 Jun 1;28(4):150-152. doi: 10.1016/j.jccase.2023.05.011. PMID: 37818434; PMCID: PMC10562110.
68B. Janssen DA, Hoenderop JG, Heesakkers JP, Schalken JA. TRPV4 mediates afferent pathways in the urinary bladder. A spinal c-fos study showing TRPV1 related adaptations in the TRPV4 knockout mouse. Pflugers Arch. 2016 Oct;468(10):1741-9. doi: 10.1007/s00424-016-1859-9. Epub 2016 Aug 5. PMID: 27491796; PMCID: PMC5026715.
69B. Gojani EG, Wang B, Li DP, Kovalchuk O, Kovalchuk I. Anti-Inflammatory Effects of Minor Cannabinoids CBC, THCV, and CBN in Human Macrophages. Molecules. 2023 Sep 7;28(18):6487. doi: 10.3390/molecules28186487. PMID: 37764262; PMCID: PMC10534668.
70B. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 5315659, Cannabigerol. Retrieved October 25, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cannabigerol.
71B. Rob’s Plants. (2017). Helichrysum umbraculigerum. Retrieved October 7, 2024, from http://www.robsplants.com/plantlinks/HelichrysumUmbraculigerum.htm​:contentReference[oaicite:0]{index=0}
72B. SANBI. (n.d.). Helichrysum umbraculigerum - PlantZAfrica.com. Retrieved October 7, 2024, from https://pza.sanbi.org/helichrysum-umbraculigerum​:contentReference[oaicite:1]{index=1}
73B. Cuttler C, Stueber A, Cooper ZD, Russo E. Acute effects of cannabigerol on anxiety, stress, and mood: a double-blind, placebo-controlled, crossover, field trial. Sci Rep. 2024 Jul 13;14(1):16163. doi: 10.1038/s41598-024-66879-0. PMID: 39003387; PMCID: PMC11246434.
74B. Sztolsztener K, Harasim-Symbor E, Chabowski A, Konstantynowicz-Nowicka K. Cannabigerol as an anti-inflammatory agent altering the level of arachidonic acid derivatives in the colon tissue of rats subjected to a high-fat high-sucrose diet. Biomed Pharmacother. 2024 Sep;178:117286. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117286. Epub 2024 Aug 11. PMID: 39128189.
75B. Maiocchi A, Fumagalli M, Vismara M, Blanco A, Ciriello U, Paladino G, Piazza S, Martinelli G, Fasano V, Dell'Agli M, Passarella D. Minor Cannabinoids as Inhibitors of Skin Inflammation: Chemical Synthesis and Biological Evaluation. J Nat Prod. 2024 Jul 26;87(7):1725-1734. doi: 10.1021/acs.jnatprod.4c00212. Epub 2024 Jun 18. PMID: 38889235.
76B. Classen N, Pitakbut T, Schöfbänker M, Kühn J, Hrincius ER, Ludwig S, Hensel A, Kayser O. Cannabigerol and Cannabicyclol Block SARS-CoV-2 Cell Fusion. Planta Med. 2024 Aug;90(9):717-725. doi: 10.1055/a-2320-8822. Epub 2024 Jun 17. PMID: 38885660.
77B. GVB Biopharma. ND. What is Cannabicyclol (CBL)? Retrieved 10/25/2024 from https://www.gvbbiopharma.com/what-is-cannabicyclol-cbl/
78B. Zeppa L, Aguzzi C, Morelli MB, Marinelli O, Giangrossi M, Luongo M, Amantini C, Santoni G, Nabissi M. Cannabigerol Induces Autophagic Cell Death by Inhibiting EGFR-RAS Pathways in Human Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cell Lines. Int J Mol Sci. 2024 Feb 7;25(4):2001. doi: 10.3390/ijms25042001. PMID: 38396679; PMCID: PMC10888274.
79B. Alves P, Amaral C, Gonçalves MS, Teixeira N, Correia-da-Silva G. Cannabidivarin and cannabigerol induce unfolded protein response and angiogenesis dysregulation in placental trophoblast HTR-8/SVneo cells. Arch Toxicol. 2024 Sep;98(9):2971-2984. doi: 10.1007/s00204-024-03781-8. Epub 2024 May 15. PMID: 38748041; PMCID: PMC11324689.
80B. Santoni G, Farfariello V, Liberati S, Morelli MB, Nabissi M, Santoni M, Amantini C. The role of transient receptor potential vanilloid type-2 ion channels in innate and adaptive immune responses. Front Immunol. 2013 Feb 14;4:34. doi: 10.3389/fimmu.2013.00034. PMID: 23420671; PMCID: PMC3572502.
81B. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 11601669, Cannabidivarin. Retrieved November 9, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cannabidivarin.
82B. Voicu V, Brehar FM, Toader C, Covache-Busuioc RA, Corlatescu AD, Bordeianu A, Costin HP, Bratu BG, Glavan LA, Ciurea AV. Cannabinoids in Medicine: A Multifaceted Exploration of Types, Therapeutic Applications, and Emerging Opportunities in Neurodegenerative Diseases and Cancer Therapy. Biomolecules. 2023 Sep 14;13(9):1388. doi: 10.3390/biom13091388. PMID: 37759788; PMCID: PMC10526757.
83B. Zamberletti E, Gabaglio M, Woolley-Roberts M, Bingham S, Rubino T, Parolaro D. Cannabidivarin Treatment Ameliorates Autism-Like Behaviors and Restores Hippocampal Endocannabinoid System and Glia Alterations Induced by Prenatal Valproic Acid Exposure in Rats. Front Cell Neurosci. 2019 Aug 9;13:367. doi: 10.3389/fncel.2019.00367. PMID: 31447649; PMCID: PMC6696797.
84B. Iannotti FA, Pagano E, Moriello AS, Alvino FG, Sorrentino NC, D'Orsi L, Gazzerro E, Capasso R, De Leonibus E, De Petrocellis L, Di Marzo V. Effects of non-euphoric plant cannabinoids on muscle quality and performance of dystrophic mdx mice. Br J Pharmacol. 2019 May;176(10):1568-1584. doi: 10.1111/bph.14460. Epub 2018 Sep 9. PMID: 30074247; PMCID: PMC6487563.
85B. Ashenhurst, James. Stereochemistry and Chirality. Retrieved May 1, 2024 from https://www.masterorganicchemistry.com/2017/01/17/determining-rs-2-the-method-of-dots/
86B. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 440917, Limonene, (+)-. Retrieved May 1, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4R_-1-methyl-4-prop-1-en-2-ylcyclohexene.
87B. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 439250, Limonene, (-)-. Retrieved May 1, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4S_-1-methyl-4-prop-1-en-2-ylcyclohexene.
88B. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 22311, Limonene, (+/-)-. Retrieved May 1, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Limonene.
89B. Park HM, Lee JH, Yaoyao J, Jun HJ, Lee SJ. Limonene, a natural cyclic terpene, is an agonistic ligand for adenosine A(2A) receptors. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Jan 7;404(1):345-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.11.121. Epub 2010 Dec 4. PMID: 21134357.
90B. Song Y, Seo S, Lamichhane S, Seo J, Hong JT, Cha HJ, Yun J. Limonene has anti-anxiety activity via adenosine A2A receptor-mediated regulation of dopaminergic and GABAergic neuronal function in the striatum. Phytomedicine. 2021 Mar;83:153474. doi: 10.1016/j.phymed.2021.153474. Epub 2021 Jan 21. PMID: 33548867.
91B. Mori A, Chen JF, Uchida S, Durlach C, King SM, Jenner P. The Pharmacological Potential of Adenosine A2A Receptor Antagonists for Treating Parkinson's Disease. Molecules. 2022 Apr 6;27(7):2366. doi: 10.3390/molecules27072366. PMID: 35408767; PMCID: PMC9000505.
92B. Raja K, Ramrakhia S, Dev K, Shahid W, Sohail H, Memon MK, Memon S. The Risk Factors for the Wearing-Off Phenomenon in Parkinson's Disease. Cureus. 2020 Sep 30;12(9):e10729. doi: 10.7759/cureus.10729. PMID: 33145134; PMCID: PMC7599057.
93B. Choi J, Horner KA. Dopamine Agonists. [Updated 2023 Jun 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551686/
94B. Rains CP, Bryson HM, Fitton A. Cabergoline. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in the treatment of hyperprolactinaemia and inhibition of lactation. Drugs. 1995 Feb;49(2):255-79. doi: 10.2165/00003495-199549020-00009. PMID: 7729332.
95B. Ozery M, Wadhwa R. Bromocriptine. [Updated 2022 Nov 23]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555948/
96B. Gandhi KR, Saadabadi A. Levodopa (L-Dopa) [Updated 2023 Apr 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482140/
97B. Jia SS, Xi GP, Zhang M, Chen YB, Lei B, Dong XS, Yang YM. Induction of apoptosis by D-limonene is mediated by inactivation of Akt in LS174T human colon cancer cells. Oncol Rep. 2013 Jan;29(1):349-54. doi: 10.3892/or.2012.2093. Epub 2012 Oct 19. PMID: 23117412.
98B. Porter AG, Jänicke RU. Emerging roles of caspase-3 in apoptosis. Cell Death Differ. 1999 Feb;6(2):99-104. doi: 10.1038/sj.cdd.4400476. PMID: 10200555.
99B. Avrutsky MI, Troy CM. Caspase-9: A Multimodal Therapeutic Target With Diverse Cellular Expression in Human Disease. Front Pharmacol. 2021 Jul 9;12:701301. doi: 10.3389/fphar.2021.701301. PMID: 34305609; PMCID: PMC8299054.
1C. Li P, Zhou L, Zhao T, Liu X, Zhang P, Liu Y, Zheng X, Li Q. Caspase-9: structure, mechanisms and clinical application. Oncotarget. 2017 Apr 4;8(14):23996-24008. doi: 10.18632/oncotarget.15098. PMID: 28177918; PMCID: PMC5410359.
2C. He Y, Sun MM, Zhang GG, Yang J, Chen KS, Xu WW, Li B. Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 16;6(1):425. doi: 10.1038/s41392-021-00828-5. PMID: 34916492; PMCID: PMC8677728.
3C. Sarker D, Ang JE, Baird R, Kristeleit R, Shah K, Moreno V, Clarke PA, Raynaud FI, Levy G, Ware JA, Mazina K, Lin R, Wu J, Fredrickson J, Spoerke JM, Lackner MR, Yan Y, Friedman LS, Kaye SB, Derynck MK, Workman P, de Bono JS. First-in-human phase I study of pictilisib (GDC-0941), a potent pan-class I phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2015 Jan 1;21(1):77-86. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0947. Epub 2014 Nov 4. PMID: 25370471; PMCID: PMC4287394.
4C. Bendell JC, Rodon J, Burris HA, de Jonge M, Verweij J, Birle D, Demanse D, De Buck SS, Ru QC, Peters M, Goldbrunner M, Baselga J. Phase I, dose-escalation study of BKM120, an oral pan-Class I PI3K inhibitor, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):282-90. doi: 10.1200/JCO.2011.36.1360. Epub 2011 Dec 12. PMID: 22162589.
5C. Miyazawa M, Yamafuji C. Inhibition of acetylcholinesterase activity by bicyclic monoterpenoids. J Agric Food Chem. 2005 Mar 9;53(5):1765-8. doi: 10.1021/jf040019b. PMID: 15740071.
6C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 6654, alpha-PINENE. Retrieved November 17, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/alpha-PINENE.
7C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 440968, (-)-alpha-Pinene. Retrieved November 17, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/1S_-_-_-alpha-Pinene.
8C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 82227, (+)-alpha-Pinene. Retrieved November 17, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/1R_-_-alpha-Pinene.
9C. Perry NS, Houghton PJ, Theobald A, Jenner P, Perry EK. In-vitro inhibition of human erythrocyte acetylcholinesterase by salvia lavandulaefolia essential oil and constituent terpenes. J Pharm Pharmacol. 2000 Jul;52(7):895-902. doi: 10.1211/0022357001774598. Erratum in: J Pharm Pharmacol 2000 Dec;52(12):203. PMID: 10933142.
10C. Singh R, Sadiq NM. Cholinesterase Inhibitors. [Updated 2023 Jul 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544336/
11C. Colović MB, Krstić DZ, Lazarević-Pašti TD, Bondžić AM, Vasić VM. Acetylcholinesterase inhibitors: pharmacology and toxicology. Curr Neuropharmacol. 2013 May;11(3):315-35. doi: 10.2174/1570159X11311030006. PMID: 24179466; PMCID: PMC3648782.
12C. Khan-Mohammadi-Khorrami MK, Asle-Rousta M, Rahnema M, Amini R. Neuroprotective effect of alpha-pinene is mediated by suppression of the TNF-α/NF-κB pathway in Alzheimer's disease rat model. J Biochem Mol Toxicol. 2022 May;36(5):e23006. doi: 10.1002/jbt.23006. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35174932.
13C. Gaweł S, Wardas M, Niedworok E, Wardas P. Dialdehyd malonowy (MDA) jako wskaźnik procesów peroksydacji lipidów w organizmie [Malondialdehyde (MDA) as a lipid peroxidation marker]. Wiad Lek. 2004;57(9-10):453-5. Polish. PMID: 15765761.
14C. Picón-Pagès P, Garcia-Buendia J, Muñoz FJ. Functions and dysfunctions of nitric oxide in brain. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019 Aug 1;1865(8):1949-1967. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.11.007. Epub 2018 Nov 27. PMID: 30500433.
15C. Ballatori N, Krance SM, Notenboom S, Shi S, Tieu K, Hammond CL. Glutathione dysregulation and the etiology and progression of human diseases. Biol Chem. 2009 Mar;390(3):191-214. doi: 10.1515/BC.2009.033. PMID: 19166318; PMCID: PMC2756154.
16C. Nandi A, Yan LJ, Jana CK, Das N. Role of Catalase in Oxidative Stress- and Age-Associated Degenerative Diseases. Oxid Med Cell Longev. 2019 Nov 11;2019:9613090. doi: 10.1155/2019/9613090. PMID: 31827713; PMCID: PMC6885225.
17C. Góth L, Eaton JW. Hereditary catalase deficiencies and increased risk of diabetes. Lancet. 2000 Nov 25;356(9244):1820-1. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03238-4. PMID: 11117918.
18C. Habib LK, Lee MT, Yang J. Inhibitors of catalase-amyloid interactions protect cells from beta-amyloid-induced oxidative stress and toxicity. J Biol Chem. 2010 Dec 10;285(50):38933-43. doi: 10.1074/jbc.M110.132860. Epub 2010 Oct 5. PMID: 20923778; PMCID: PMC2998107.
19C. National Library of Medicine. CHRNA7 cholinergic receptor nicotinic alpha 7 subunit [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved on May 3, 2024 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1139
20C. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, Li JH, Wang H, Yang H, Ulloa L, Al-Abed Y, Czura CJ, Tracey KJ. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature. 2003 Jan 23;421(6921):384-8. doi: 10.1038/nature01339. Epub 2002 Dec 22. PMID: 12508119.
21C. Bathina S, Das UN. Brain-derived neurotrophic factor and its clinical implications. Arch Med Sci. 2015 Dec 10;11(6):1164-78. doi: 10.5114/aoms.2015.56342. Epub 2015 Dec 11. PMID: 26788077; PMCID: PMC4697050.
22C. Koo JW, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ, Duman RS. Nuclear factor-kappaB is a critical mediator of stress-impaired neurogenesis and depressive behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Feb 9;107(6):2669-74. doi: 10.1073/pnas.0910658107. Epub 2010 Jan 26. PMID: 20133768; PMCID: PMC2823860.
23C. Golan H, Levav T, Mendelsohn A, Huleihel M. Involvement of tumor necrosis factor alpha in hippocampal development and function. Cereb Cortex. 2004 Jan;14(1):97-105. doi: 10.1093/cercor/bhg108. PMID: 14654461.
24C. Aloe L, Rocco ML, Balzamino BO, Micera A. Nerve Growth Factor: A Focus on Neuroscience and Therapy. Curr Neuropharmacol. 2015;13(3):294-303. doi: 10.2174/1570159x13666150403231920. PMID: 26411962; PMCID: PMC4812798.
25C. Ji J, Maren S. Differential roles for hippocampal areas CA1 and CA3 in the contextual encoding and retrieval of extinguished fear. Learn Mem. 2008 Apr 3;15(4):244-51. doi: 10.1101/lm.794808. PMID: 18391185; PMCID: PMC2327266.
26C. Varsity Tutors. (n.d.). Biological and cognitive factors. Varsity Tutors. Retrieved 5/23/2024, from https://www.varsitytutors.com/ap_psychology-help/biological-and-cognitive-factors#:~:text=Context%2Ddependent%20memory%20is%20a,where%20you%20learned%20that%20information!
27C. Veerasammy S, Van Steenwinckel J, Le Charpentier T, Seo JH, Fleiss B, Gressens P, Levison SW. Perinatal IL-1β-induced inflammation suppresses Tbr2+ intermediate progenitor cell proliferation in the developing hippocampus accompanied by long-term behavioral deficits. Brain Behav Immun Health. 2020 Jul 17;7:100106. doi: 10.1016/j.bbih.2020.100106. PMID: 34589867; PMCID: PMC8474668.
28C. Marsland AL, Gianaros PJ, Abramowitch SM, Manuck SB, Hariri AR. Interleukin-6 covaries inversely with hippocampal grey matter volume in middle-aged adults. Biol Psychiatry. 2008 Sep 15;64(6):484-90. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.04.016. Epub 2008 Jun 2. PMID: 18514163; PMCID: PMC2562462.
29C. Gruol DL. IL-6 regulation of synaptic function in the CNS. Neuropharmacology. 2015 Sep;96(Pt A):42-54. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.10.023. Epub 2014 Nov 22. PMID: 25445486; PMCID: PMC4446251.
30C. Gao C, Gill MB, Tronson NC, Guedea AL, Guzmán YF, Huh KH, Corcoran KA, Swanson GT, Radulovic J. Hippocampal NMDA receptor subunits differentially regulate fear memory formation and neuronal signal propagation. Hippocampus. 2010 Sep;20(9):1072-82. doi: 10.1002/hipo.20705. PMID: 19806658; PMCID: PMC2891656.
31C. Medina JH, Viola H. ERK1/2: A Key Cellular Component for the Formation, Retrieval, Reconsolidation and Persistence of Memory. Front Mol Neurosci. 2018 Oct 5;11:361. doi: 10.3389/fnmol.2018.00361. PMID: 30344477; PMCID: PMC6182090.
32C. Aida T, Ito Y, Takahashi YK, Tanaka K. Overstimulation of NMDA receptors impairs early brain development in vivo. PLoS One. 2012;7(5):e36853. doi: 10.1371/journal.pone.0036853. Epub 2012 May 11. PMID: 22606296; PMCID: PMC3350466.
33C. Blanke ML, VanDongen AMJ. Activation Mechanisms of the NMDA Receptor. In: Van Dongen AM, editor. Biology of the NMDA Receptor. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2009. Chapter 13. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5274/
34C. Moss DE. Is Combining an Anticholinergic with a Cholinesterase Inhibitor a Good Strategy for High-Level CNS Cholinesterase Inhibition? J Alzheimers Dis. 2019;71(4):1099-1103. doi: 10.3233/JAD-190626. PMID: 31476160; PMCID: PMC6839449.
35C. Ghossein N, Kang M, Lakhkar AD. Anticholinergic Medications. [Updated 2023 May 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555893/
36C. GoodRx. (n.d.). Donepezil interactions. Retrieved 9/17/2024, from https://www.goodrx.com/donepezil/interactions
37C. Gust C, Pugliese N, Stern G. Suspected donepezil toxicity: A case report. Clin Case Rep. 2020 Sep 3;8(12):2818-2823. doi: 10.1002/ccr3.3245. PMID: 33363829; PMCID: PMC7752397.
38C. Adeyinka A, Kondamudi NP. Cholinergic Crisis. 2023 Aug 12. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 29494040.
39C. Vogel SM, Mican LM, Smith TL. Donepezil-induced QTc prolongation: A case report. Ment Health Clin. 2019 May 10;9(3):128-132. doi: 10.9740/mhc.2019.05.128. PMID: 31123660; PMCID: PMC6513057.
40C. Farzam K, Tivakaran VS. QT Prolonging Drugs. [Updated 2023 Jul 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534864/
41C. Kumar A, Gupta V, Sharma S. Donepezil. [Updated 2023 Aug 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513257/
42C. Ferreira-Vieira TH, Guimaraes IM, Silva FR, Ribeiro FM. Alzheimer’s disease: Targeting the Cholinergic System. Curr Neuropharmacol. 2016;14(1):101-15. doi:10.2174/1570159x13666150716165726. PMID: 26813123; PMCID: PMC4787279.
43C. Migirov A, Datta AR. Physiology, Anticholinergic Reaction. [Updated 2023 Jul 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546589/
44C. Sheppard D, Epstein J, Holtzman MJ, Nadel JA, Boushey HA. Dose-dependent inhibition of cold air-induced bronchoconstriction by atropine. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1982 Jul;53(1):169-74. doi: 10.1152/jappl.1982.53.1.169. PMID: 6749773.
45C. Masurkar PP, Chatterjee S, Sherer JT, Chen H, Johnson ML, Aparasu RR. Risk of overactive bladder associated with cholinesterase inhibitors in dementia. J Am Geriatr Soc. 2022 Mar;70(3):820-830. doi: 10.1111/jgs.17579. Epub 2021 Dec 2. PMID: 34854475.
46C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 14896, beta-Pinene. Retrieved May 30, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/beta-Pinene.
47C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 10290825, (+)-beta-Pinene. Retrieved May 30, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/10290825.
48C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 440967, (-)-beta-Pinene. Retrieved May 30, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/nopinene.
49C. Salehi B, Upadhyay S, Erdogan Orhan I, Kumar Jugran A, L D Jayaweera S, A Dias D, Sharopov F, Taheri Y, Martins N, Baghalpour N, Cho WC, Sharifi-Rad J. Therapeutic Potential of α- and β-Pinene: A Miracle Gift of Nature. Biomolecules. 2019 Nov 14;9(11):738. doi: 10.3390/biom9110738. PMID: 31739596; PMCID: PMC6920849.
50C. Zhou JY, Tang FD, Mao GG, Bian RL. Effect of alpha-pinene on nuclear translocation of NF-kappa B in THP-1 cells. Acta Pharmacol Sin. 2004 Apr;25(4):480-4. PMID: 15066217.
51C. Alma MH, Nitz S, Kollmannsberger H, Digrak M, Efe FT, Yilmaz N. Chemical composition and antimicrobial activity of the essential oils from the gum of Turkish pistachio (Pistacia vera L.). J Agric Food Chem. 2004 Jun 16;52(12):3911-4. doi: 10.1021/jf040014e. PMID: 15186116.
52C. Miyazawa M, Yamafuji C. Inhibition of acetylcholinesterase activity by bicyclic monoterpenoids. J Agric Food Chem. 2005 Mar 9;53(5):1765-8. doi: 10.1021/jf040019b. PMID: 15740071.
53C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 26049, 3-Carene. Retrieved November 20, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3-Carene.
54C. Jeong JG, Kim YS, Min YK, Kim SH. Low concentration of 3-carene stimulates the differentiation of mouse osteoblastic MC3T3-E1 subclone 4 cells. Phytother Res. 2008 Jan;22(1):18-22. doi: 10.1002/ptr.2247. PMID: 17685387.
55C. Re L, Barocci S, Sonnino S, Mencarelli A, Vivani C, Paolucci G, Scarpantonio A, Rinaldi L, Mosca E. Linalool modifies the nicotinic receptor-ion channel kinetics at the mouse neuromuscular junction. Pharmacol Res. 2000 Aug;42(2):177-82. doi: 10.1006/phrs.2000.0671. PMID: 10887049.
56C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 443158, Linalool, (-)-. Retrieved May 30, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3R_-3_7-dimethylocta-1_6-dien-3-ol
58C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 67179, Linalool, (+)-. Retrieved May 30, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3S_-3_7-dimethylocta-1_6-dien-3-ol
59C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 6549, Linalool, (+/-)-. Retrieved May 30, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Linalool
60C. Aelenei P, Rimbu CM, Guguianu E, Dimitriu G, Aprotosoaie AC, Brebu M, Horhogea CE, Miron A. Coriander essential oil and linalool - interactions with antibiotics against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Lett Appl Microbiol. 2019 Feb;68(2):156-164. doi: 10.1111/lam.13100. Epub 2019 Jan 4. PMID: 30471142.
61C. Al-Khayri JM, Banadka A, Nandhini M, Nagella P, Al-Mssallem MQ, Alessa FM. Essential Oil from Coriandrum sativum: A review on Its Phytochemistry and Biological Activity. Molecules. 2023 Jan 10;28(2):696. doi: 10.3390/molecules28020696. PMID: 36677754; PMCID: PMC9864992.
62C. Li Y, Lv O, Zhou F, Li Q, Wu Z, Zheng Y. Linalool Inhibits LPS-Induced Inflammation in BV2 Microglia Cells by Activating Nrf2. Neurochem Res. 2015 Jul;40(7):1520-5. doi: 10.1007/s11064-015-1629-7. Epub 2015 Jun 4. PMID: 26040565.
63C. Del Prado-Audelo ML, Cortés H, Caballero-Florán IH, González-Torres M, Escutia-Guadarrama L, Bernal-Chávez SA, Giraldo-Gomez DM, Magaña JJ, Leyva-Gómez G. Therapeutic Applications of Terpenes on Inflammatory Diseases. Front Pharmacol. 2021 Aug 13;12:704197. doi: 10.3389/fphar.2021.704197. PMID: 34483907; PMCID: PMC8414653.
64C. Re L, Barocci S, Sonnino S, Mencarelli A, Vivani C, Paolucci G, Scarpantonio A, Rinaldi L, Mosca E. Linalool modifies the nicotinic receptor-ion channel kinetics at the mouse neuromuscular junction. Pharmacol Res. 2000 Aug;42(2):177-82. doi: 10.1006/phrs.2000.0671. PMID: 10887049.
65C. Kumar A, Gupta V, Sharma S. Donepezil. [Updated 2023 Aug 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513257/
66C. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Parkinson's Disease. Retreived 9/24/2024 from https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/parkinsons-disease
67C. Dutra FL, Oliveira MM, Santos RS, Silva WS, Alviano DS, Vieira DP, Lopes AH. Effects of linalool and eugenol on the survival of Leishmania (L.) infantum chagasi within macrophages. Acta Trop. 2016 Dec;164:69-76. doi: 10.1016/j.actatropica.2016.08.026. Epub 2016 Aug 30. PMID: 27591136.
68C. Jansen C, Shimoda LMN, Kawakami JK, Ang L, Bacani AJ, Baker JD, Badowski C, Speck M, Stokes AJ, Small-Howard AL, Turner H. Myrcene and terpene regulation of TRPV1. Channels (Austin). 2019 Dec;13(1):344-366. doi: 10.1080/19336950.2019.1654347. PMID: 31446830; PMCID: PMC6768052.
69C. Rao VS, Menezes AM, Viana GS. Effect of myrcene on nociception in mice. J Pharm Pharmacol. 1990 Dec;42(12):877-8. doi: 10.1111/j.2042-7158.1990.tb07046.x. PMID: 1983154.
70C. Jordan BA, Gomes I, Rios C, Filipovska J, Devi LA. Functional interactions between mu opioid and alpha 2A-adrenergic receptors. Mol Pharmacol. 2003 Dec;64(6):1317-24. doi: 10.1124/mol.64.6.1317. PMID: 14645661.
71C. Eason MG, Jacinto MT, Liggett SB. Contribution of ligand structure to activation of alpha 2-adrenergic receptor subtype coupling to Gs. Mol Pharmacol. 1994 Apr;45(4):696-702. PMID: 7910371.
72C. Niemi G, Breivik H. Adrenaline markedly improves thoracic epidural analgesia produced by a low-dose infusion of bupivacaine, fentanyl and adrenaline after major surgery. A randomised, double-blind, cross-over study with and without adrenaline. Acta Anaesthesiol Scand. 1998 Sep;42(8):897-909. doi: 10.1111/j.1399-6576.1998.tb05348.x. PMID: 9773133.
73C. De-Oliveira AC, Ribeiro-Pinto LF, Paumgartten JR. In vitro inhibition of CYP2B1 monooxygenase by beta-myrcene and other monoterpenoid compounds. Toxicol Lett. 1997 Jun 16;92(1):39-46. doi: 10.1016/s0378-4274(97)00034-9. PMID: 9242356.
74C. Lorenzetti BB, Souza GE, Sarti SJ, Santos Filho D, Ferreira SH. Myrcene mimics the peripheral analgesic activity of lemongrass tea. J Ethnopharmacol. 1991 Aug;34(1):43-8. doi: 10.1016/0378-8741(91)90187-i. PMID: 1753786.
75C. Samuelsson B, Morgenstern R, Jakobsson PJ. Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol Rev. 2007 Sep;59(3):207-24. doi: 10.1124/pr.59.3.1. PMID: 17878511.
76C. National Toxicology Program. NTP technical report on the toxicology and carcinogenesis studies of beta-myrcene (CAS No. 123-35-3) in F344/N rats and B6C3F1 mice (Gavage studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser. 2010 Dec;(557):1-163. PMID: 21415873.
77C. do Vale TG, Furtado EC, Santos JG Jr, Viana GS. Central effects of citral, myrcene and limonene, constituents of essential oil chemotypes from Lippia alba (Mill.) n.e. Brown. Phytomedicine. 2002 Dec;9(8):709-14. doi: 10.1078/094471102321621304. PMID: 12587690.
78C. da-Silva VA, de-Freitas JC, Mattos AP, Paiva-Gouvea W, Presgrave OA, Fingola FF, Menezes MA, Paumgartten FJ. Neurobehavioral study of the effect of beta-myrcene on rodents. Braz J Med Biol Res. 1991;24(8):827-31. PMID: 1797273.
79C. Nair AB, Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J Basic Clin Pharm. 2016 Mar;7(2):27-31. doi: 10.4103/0976-0105.177703. PMID: 27057123; PMCID: PMC4804402.
80C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 5281515, Caryophyllene. Retrieved June 12, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Caryophyllene.
81C. Gertsch, J., Leonti, M., Raduner, S., Racz, I., Chen, J. Z., Xie, X. Q., Altmann, K. H., Karsak, M., & Zimmer, A. (2008). Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(26), 9099–9104. https://doi.org/10.1073/pnas.0803601105
82C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 20831623, (+)-beta-Caryophyllene. Retrieved June 12, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/be ta-Caryophyllene.
83C. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 5281522, Isocaryophyllene. Retrieved June 12, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Isocaryophyllene.
84C. Russo, Ethan. “Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects”. British Journal of Pharmacology. 29 December 2010
85C. Basile AC, Sertié JA, Freitas PC, Zanini AC. Anti-inflammatory activity of oleoresin from Brazilian Copaifera. J Ethnopharmacol. 1988 Jan;22(1):101-9. doi: 10.1016/0378-8741(88)90235-8. PMID: 3352280.
86C. Herrero-Jáuregui C, Casado MA, das Graças Bichara Zoghbi M, Célia Martins-da-Silva R. Chemical variability of Copaifera reticulata Ducke oleoresin. Chem Biodivers. 2011 Apr;8(4):674-85. doi: 10.1002/cbdv.201000258. PMID: 21480513.
87C. Legault J, Pichette A. Potentiating effect of beta-caryophyllene on anticancer activity of alpha-humulene, isocaryophyllene and paclitaxel.
88C. National Cancer institute. (n.d.) Paclitaxel. Retrieved 6/11/2024 from https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/paclitaxel
89C. Xi ZX, Peng XQ, Li X, Song R, Zhang HY, Liu QR, Yang HJ, Bi GH, Li J, Gardner EL. Brain cannabinoid CB₂ receptors modulate cocaine's actions in mice. Nat Neurosci. 2011 Jul 24;14(9):1160-6. doi: 10.1038/nn.2874. PMID: 21785434; PMCID: PMC3164946.
90C. Karsak M, Gaffal E, Date R, Wang-Eckhardt L, Rehnelt J, Petrosino S, Starowicz K, Steuder R, Schlicker E, Cravatt B, Mechoulam R, Buettner R, Werner S, Di Marzo V, Tüting T, Zimmer A. Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system. Science. 2007 Jun 8;316(5830):1494-7. doi: 10.1126/science.1142265. PMID: 17556587.
91C. Li, L., Liu, X., Ge, W., Chen, C., Huang, Y., Jin, Z., Zhan, M., Duan, X., Liu, X., Kong, Y., Jiang, J., Li, X., Zeng, X., Li, F., Xu, S., Li, M., & Chen, H. (2022). CB2R deficiency exacerbates imiquimod-induced psoriasiform dermatitis and itch through the neuro-immune pathway. Pain Research Forum. Retrieved from https://www.iasp-pain.org/publications/pain-research-forum/papers-of-the-week/paper/190456-cb2r-deficiency-exacerbates-imiquimod-induced-psoriasiform-dermatitis-and-itch-through/
92C. Schlosburg JE, O'Neal ST, Conrad DH, Lichtman AH. CB1 receptors mediate rimonabant-induced pruritic responses in mice: investigation of locus of action. Psychopharmacology (Berl). 2011 Aug;216(3):323-31. doi: 10.1007/s00213-011-2224-5. Epub 2011 Feb 22. PMID: 21340468; PMCID: PMC3606913.
93C. Avila C, Massick S, Kaffenberger BH, Kwatra SG, Bechtel M. Cannabinoids for the treatment of chronic pruritus: A review. J Am Acad Dermatol. 2020 May;82(5):1205-1212. doi: 10.1016/j.jaad.2020.01.036. Epub 2020 Jan 25. PMID: 31987788.
94C. Campbell WE, Gammon DW, Smith P, Abrahams M, Purves TD. Composition and antimalarial activity in vitro of the essential oil of Tetradenia riparia. Planta Med. 1997 Jun;63(3):270-2. doi: 10.1055/s-2006-957672. PMID: 9225614.
95C. Rong Y, Liu F, Zhou H, Yu T, Qin Z, Cao Q, Liu L, Ma X, Qu L, Xu P, Liao X, Jiang Q, Zhang N, Xu X. Reprogramming of arachidonic acid metabolism using α-terpineol to alleviate asthma: insights from metabolomics. Food Funct. 2024 Apr 22;15(8):4292-4309. doi: 10.1039/d3fo04078j. PMID: 38526853.
96C. Jin JS, Chou JM, Tsai WC, Chen YC, Chen Y, Ong JR, Tsai YL. Effectively α-Terpineol Suppresses Glioblastoma Aggressive Behavior and Downregulates KDELC2 Expression. Phytomedicine. 2024 May;127:155471. doi: 10.1016/j.phymed.2024.155471. Epub 2024 Feb 23. PMID: 38452695.
97C. Bashir A, Mushtaq MN, Younis W, Anjum I. Fenchone, a monoterpene: Toxicity and diuretic profiling in rats. Front Pharmacol. 2023 Jan 26;14:1119360. doi: 10.3389/fphar.2023.1119360. PMID: 36778012; PMCID: PMC9909529.
98C. Belanger JT. Perillyl alcohol: applications in oncology. Altern Med Rev. 1998 Dec;3(6):448-57. PMID: 9855569.
99C. Tambe Y, Tsujiuchi H, Honda G, Ikeshiro Y, Tanaka S. Gastric cytoprotection of the non-steroidal anti-inflammatory sesquiterpene, beta-caryophyllene. Planta Med. 1996 Oct;62(5):469-70. doi: 10.1055/s-2006-957942. PMID: 9005452.
1D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 1742210, beta-CARYOPHYLLENE OXIDE. Retrieved June 20, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/ beta-CARYOPHYLLENE-OXIDE.
2D. Chavan MJ, Wakte PS, Shinde DB. Analgesic and anti-inflammatory activity of Caryophyllene oxide from Annona squamosa L. bark. Phytomedicine. 2010 Feb;17(2):149-51. doi: 10.1016/j.phymed.2009.05.016. Epub 2009 Jul 2. PMID: 19576741.
3D. Jun, N. J. , Mosaddik A., Moon J. Y., Jang K.‐C., Lee D.‐S., Ahn K. S., et al. 2011. Cytotoxic activity of β-caryophyllene oxide isolated from Jeju Guava (Psidium cattleianum Sabine) leaf. Rec. Nat. Prod. 5:242–246.
4D. Shahwar D, Ullah S, Khan MA, Ahmad N, Saeed A, Ullah S. Anticancer activity of Cinnamon tamala leaf constituents towards human ovarian cancer cells. Pak J Pharm Sci. 2015 May;28(3):969-72. PMID: 26004731.
5D. Yang D, Michel L, Chaumont JP, Millet-Clerc J. Use of caryophyllene oxide as an antifungal agent in an in vitro experimental model of onychomycosis. Mycopathologia. 1999 Nov;148(2):79-82. doi: 10.1023/a:1007178924408. PMID: 11189747.
6D. Dalavaye N, Nicholas M, Pillai M, Erridge S, Sodergren MH. The Clinical Translation of α-humulene - A Scoping Review. Planta Med. 2024 Aug;90(9):664-674. doi: 10.1055/a-2307-8183. Epub 2024 Apr 16. PMID: 38626911; PMCID: PMC11254484.
7D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 5281520, Humulene. Retrieved November 22, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Humulene.
8D. Chen H, Yuan J, Hao J, Wen Y, Lv Y, Chen L, Yang X. α-Humulene inhibits hepatocellular carcinoma cell proliferation and induces apoptosis through the inhibition of Akt signaling. Food Chem Toxicol. 2019 Dec;134:110830. doi: 10.1016/j.fct.2019.110830. Epub 2019 Sep 25. PMID: 31562948.
9D. Bungau SG, Vesa CM, Bustea C, Purza AL, Tit DM, Brisc MC, Radu AF. Antioxidant and Hypoglycemic Potential of Essential Oils in Diabetes Mellitus and Its Complications. Int J Mol Sci. 2023 Nov 19;24(22):16501. doi: 10.3390/ijms242216501. PMID: 38003691; PMCID: PMC10671358.
10D. Rogerio AP, Andrade EL, Leite DF, Figueiredo CP, Calixto JB. Preventive and therapeutic anti-inflammatory properties of the sesquiterpene alpha-humulene in experimental airways allergic inflammation. Br J Pharmacol. 2009 Oct;158(4):1074-87. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00177.x. Epub 2009 May 8. PMID: 19438512; PMCID: PMC2785529.
11D. Dos Santos Negreiros P, da Costa DS, da Silva VG, de Carvalho Lima IB, Nunes DB, de Melo Sousa FB, de Souza Lopes Araújo T, Medeiros JVR, Dos Santos RF, de Cássia Meneses Oliveira R. Antidiarrheal activity of α-terpineol in mice. Biomed Pharmacother. 2019 Feb;110:631-640. doi: 10.1016/j.biopha.2018.11.131. Epub 2018 Dec 9. PMID: 30540974.
12D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 17100, Alpha-Terpineol. Retrieved June 12, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Alpha-Terpineol.
13D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 443162, (-)-alpha-Terpineol. Retrieved June 13, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2-_1S_-4-methylcyclohex-3-en-1-yl_propan-2-ol.
14D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 11230, 4-Terpineol, (+/-)-. Retrieved June 12, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4-Terpineol.
15D. Cao W, Li Y, Zeng Z, Lei S. Terpinen-4-ol Induces Ferroptosis of Glioma Cells via Downregulating JUN Proto-Oncogene. Molecules. 2023 Jun 8;28(12):4643. doi: 10.3390/molecules28124643. PMID: 37375197; PMCID: PMC10301057.
16D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 11467, gamma-Terpineol. Retrieved June 12, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/gamma-Terpineol.
17D. Wu ZL, Yin ZQ, Du YH, Feng RZ, Ye KC, Wei Q, Hu Y, He L, Liao L, Wang Y. γ-terpineol inhibits cell growth and induces apoptosis in human liver cancer BEL-7402 cells in vitro. Int J Clin Exp Pathol. 2014 Sep 15;7(10):6524-33. PMID: 25400730; PMCID: PMC4230123.
18D. Jin JS, Chou JM, Tsai WC, Chen YC, Chen Y, Ong JR, Tsai YL. Effectively α-Terpineol Suppresses Glioblastoma Aggressive Behavior and Downregulates KDELC2 Expression. Phytomedicine. 2024 May;127:155471. doi: 10.1016/j.phymed.2024.155471. Epub 2024 Feb 23. PMID: 38452695.
19D. Rong Y, Liu F, Zhou H, Yu T, Qin Z, Cao Q, Liu L, Ma X, Qu L, Xu P, Liao X, Jiang Q, Zhang N, Xu X. Reprogramming of arachidonic acid metabolism using α-terpineol to alleviate asthma: insights from metabolomics. Food Funct. 2024 Apr 22;15(8):4292-4309. doi: 10.1039/d3fo04078j. PMID: 38526853.
20D. Bicas JL, Neri-Numa IA, Ruiz AL, De Carvalho JE, Pastore GM. Evaluation of the antioxidant and antiproliferative potential of bioflavors. Food Chem Toxicol. 2011 Jul;49(7):1610-5. doi: 10.1016/j.fct.2011.04.012. Epub 2011 Apr 19. PMID: 21540069.
21D. Choi YJ, Sim WC, Choi HK, Lee SH, Lee BH. α-Terpineol induces fatty liver in mice mediated by the AMP-activated kinase and sterol response element binding protein pathway. Food Chem Toxicol. 2013 May;55:129-36. doi: 10.1016/j.fct.2012.12.025. Epub 2012 Dec 28. PMID: 23274539.
22D. Kamiya H, Haraguchi A, Mitarai H, Yuda A, Wada H, Shuxin W, Ziqing R, Weihao S, Wada N. In vitro evaluation of the antimicrobial properties of terpinen-4-ol on apical periodontitis-associated bacteria. J Infect Chemother. 2024 Apr;30(4):306-314. doi: 10.1016/j.jiac.2023.10.021. Epub 2023 Nov 3. PMID: 37922985.
23D. Yu H, Guo P, Xie X, Wang Y, Chen G. Ferroptosis, a new form of cell death, and its relationships with tumourous diseases. J Cell Mol Med. 2017 Apr;21(4):648-657. doi: 10.1111/jcmm.13008. Epub 2016 Nov 10. PMID: 27860262; PMCID: PMC5345622.
24D. Arafat K, Al-Azawi AM, Sulaiman S, Attoub S. Exploring the Anticancer Potential of Origanum majorana Essential Oil Monoterpenes Alone and in Combination against Non-Small Cell Lung Cancer. Nutrients. 2023 Dec 4;15(23):5010. doi: 10.3390/nu15235010. PMID: 38068868; PMCID: PMC10708317.
25D. Shapira S, Pleban S, Kazanov D, Tirosh P, Arber N. Terpinen-4-ol: A Novel and Promising Therapeutic Agent for Human Gastrointestinal Cancers. PLoS One. 2016 Jun 8;11(6):e0156540. doi: 10.1371/journal.pone.0156540. PMID: 27275783; PMCID: PMC4898785.
26D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 5281553, beta-OCIMENE, (3E)-. Retrieved June 13, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/beta-OCIMENE_-_3E.
27D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 5320250, beta-Ocimene, (3Z)-. Retrieved June 13, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/beta-Ocimene_-_3Z.
28D. National Center for Advancing Translational Sciences. (n.d.). Pilocarpus microphyllus leaf. Global Substance Registration System. Retrieved June 16, 2024, from https://gsrs.ncats.nih.gov/ginas/app/beta/substances/TY68V0X4KL
29D. Kim MJ, Yang KW, Kim SS, Park SM, Park KJ, Kim KS, Choi YH, Cho KK, Hyun CG. Chemical composition and anti-inflammation activity of essential oils from Citrus unshiu flower. Nat Prod Commun. 2014 May;9(5):727-30. PMID: 25026734.
30D. Oboh G, Ademosun AO, Odubanjo OV, Akinbola IA. Antioxidative properties and inhibition of key enzymes relevant to type-2 diabetes and hypertension by essential oils from black pepper. Adv Pharmacol Sci. 2013;2013:926047. doi: 10.1155/2013/926047. Epub 2013 Nov 21. PMID: 24348547; PMCID: PMC3856121.
31D. Mahdavifard S, Nakhjavani M. 1,8 cineole protects type 2 diabetic rats against diabetic nephropathy via inducing the activity of glyoxalase-I and lowering the level of transforming growth factor-1β. J Diabetes Metab Disord. 2022 Mar 9;21(1):567-572. doi: 10.1007/s40200-022-01014-2. PMID: 35673442; PMCID: PMC9167362.
32D. Cascone P, Iodice L, Maffei ME, Bossi S, Arimura G, Guerrieri E. Tobacco overexpressing β-ocimene induces direct and indirect responses against aphids in receiver tomato plants. J Plant Physiol. 2015 Jan 15;173:28-32. doi: 10.1016/j.jplph.2014.08.011. Epub 2014 Sep 2. PMID: 25462075.
33D. Takaishi M, Fujita F, Uchida K, Yamamoto S, Sawada Shimizu M, Hatai Uotsu C, Shimizu M, Tominaga M. 1,8-cineole, a TRPM8 agonist, is a novel natural antagonist of human TRPA1. Mol Pain. 2012 Nov 29;8:86. doi: 10.1186/1744-8069-8-86. PMID: 23192000; PMCID: PMC3567430.
34D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 2758, Eucalyptol. Retrieved June 14, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Eucalyptol.
35D. Mahdavifard S, Nakhjavani M. 1,8 cineole protects type 2 diabetic rats against diabetic nephropathy via inducing the activity of glyoxalase-I and lowering the level of transforming growth factor-1β. J Diabetes Metab Disord. 2022 Mar 9;21(1):567-572. doi: 10.1007/s40200-022-01014-2. PMID: 35673442; PMCID: PMC9167362.
36D. Bellumori M, Innocenti M, Congiu F, Cencetti G, Raio A, Menicucci F, Mulinacci N, Michelozzi M. Within-Plant Variation in Rosmarinus officinalis L. Terpenes and Phenols and Their Antimicrobial Activity against the Rosemary Phytopathogens Alternaria alternata and Pseudomonas viridiflava. Molecules. 2021 Jun 5;26(11):3425. doi: 10.3390/molecules26113425. PMID: 34198771; PMCID: PMC8201224.
37D. Juergens UR. Anti-inflammatory properties of the monoterpene 1.8-cineole: current evidence for co-medication in inflammatory airway diseases. Drug Res (Stuttg). 2014 Dec;64(12):638-46. doi: 10.1055/s-0034-1372609. Epub 2014 May 15. PMID: 24831245.
38D. Seol GH, Kim KY. Eucalyptol and Its Role in Chronic Diseases. Adv Exp Med Biol. 2016;929:389-398. doi: 10.1007/978-3-319-41342-6_18. PMID: 27771935.
39D. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (n.d.). Low Blood Glucose (Hypoglycemia). National Institutes of Health. Retrieved June 14, 2024, from https://www.niddk.nih.gov/health-information/diabetes/overview/preventing-problems/low-blood-glucose-hypoglycemia
40D. Riyazi A, Hensel A, Bauer K, Geissler N, Schaaf S, Verspohl EJ. The effect of the volatile oil from ginger rhizomes (Zingiber officinale), its fractions and isolated compounds on the 5-HT3 receptor complex and the serotoninergic system of the rat ileum. Planta Med. 2007 Apr;73(4):355-62. doi: 10.1055/s-2007-967171. PMID: 17511060.
41D. National Cancer Institute. 5-HT3 receptor antagonist. Retrieved 11/24/2024 from https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/5-ht3-receptor-antagonist
42D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 442482, alpha-PHELLANDRENE, (-)-. Retrieved June 16, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5R_-2-methyl-5-propan-2-ylcyclohexa-1_3-diene.
43D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 443160, (+)-alpha-Phellandrene. Retrieved June 16, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5S_-2-methyl-5-propan-2-ylcyclohexa-1_3-diene.
44D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 7460, alpha-PHELLANDRENE. Retrieved June 16, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/alpha-PHELLANDRENE.
45D. Benjumea D, Abdala S, Hernandez-Luis F, Pérez-Paz P, Martin-Herrera D. Diuretic activity of Artemisia thuscula, an endemic Canary species. J Ethnopharmacol. 2005 Aug 22;100(1-2):205-9. doi: 10.1016/j.jep.2005.03.005. PMID: 16054534.
46D. Lin JJ, Hsu SC, Lu KW, Ma YS, Wu CC, Lu HF, Chen JC, Lin JG, Wu PP, Chung JG. Alpha-phellandrene-induced apoptosis in mice leukemia WEHI-3 cells in vitro. Environ Toxicol. 2016 Nov;31(11):1640-1651. doi: 10.1002/tox.22168. Epub 2015 Jul 15. PMID: 26174008.
47D. Bhattacharya, R., Sharma, P., Bose, D. et al. Synergistic potential of α-Phellandrene combined with conventional antifungal agents and its mechanism against antibiotic resistant Candida albicans. CABI Agric Biosci 5, 17 (2024). https://doi.org/10.1186/s43170-024-00218-1
48D. Hsieh SL, Li YC, Chang WC, Chung JG, Hsieh LC, Wu CC. Induction of necrosis in human liver tumor cells by α-phellandrene. Nutr Cancer. 2014;66(6):970-9. doi: 10.1080/01635581.2014.936946. Epub 2014 Jul 31. PMID: 25077527.
49D. Hsieh LC, Hsieh SL, Chen CT, Chung JG, Wang JJ, Wu CC. Induction of α-phellandrene on autophagy in human liver tumor cells. Am J Chin Med. 2015;43(1):121-36. doi: 10.1142/S0192415X15500081. Epub 2015 Feb 4. PMID: 25649747.
50D. Siqueira HDS, Neto BS, Sousa DP, Gomes BS, da Silva FV, Cunha FVM, Wanderley CWS, Pinheiro G, Cândido AGF, Wong DVT, Ribeiro RA, Lima-Júnior RCP, Oliveira FA. α-Phellandrene, a cyclic monoterpene, attenuates inflammatory response through neutrophil migration inhibition and mast cell degranulation. Life Sci. 2016 Sep 1;160:27-33. doi: 10.1016/j.lfs.2016.07.008. Epub 2016 Jul 20. PMID: 27449945.
51D. Susanto AC, Hartajanie L, Wu CC. α‑Phellandrene enhances the apoptosis of HT‑29 cells induced by 5‑fluorouracil by modulating the mitochondria‑dependent pathway. Oncol Rep. 2024 Apr;51(4):61. doi: 10.3892/or.2024.8720. Epub 2024 Mar 8. PMID: 38456489; PMCID: PMC10940876.
52D. Andrei C, Zanfirescu A, Nițulescu GM, Olaru OT, Negreș S. Natural Active Ingredients and TRPV1 Modulation: Focus on Key Chemical Moieties Involved in Ligand-Target Interaction. Plants (Basel). 2023 Jan 11;12(2):339. doi: 10.3390/plants12020339. PMID: 36679051; PMCID: PMC9860573.
53D. Melo LT, Duailibe MA, Pessoa LM, da Costa FN, Vieira-Neto AE, de Vasconcellos Abdon AP, Campos AR. (-)-α-Bisabolol reduces orofacial nociceptive behavior in rodents. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017 Feb;390(2):187-195. doi: 10.1007/s00210-016-1319-2. Epub 2016 Nov 29. PMID: 27900410.
54D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 442343, Levomenol. Retrieved June 17, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levomenol.
55D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 1549992, Bisabolol. Retrieved June 17, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Bisabolol.
56D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 10586, alpha-Bisabolol. Retrieved June 17, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/alpha-Bisabolol.
57D. Eddin LB, Jha NK, Goyal SN, Agrawal YO, Subramanya SB, Bastaki SMA, Ojha S. Health Benefits, Pharmacological Effects, Molecular Mechanisms, and Therapeutic Potential of α-Bisabolol. Nutrients. 2022 Mar 25;14(7):1370. doi: 10.3390/nu14071370. PMID: 35405982; PMCID: PMC9002489.
58D. Solovăstru LG, Stîncanu A, De Ascentii A, Capparé G, Mattana P, Vâţă D. Randomized, controlled study of innovative spray formulation containing ozonated oil and α-bisabolol in the topical treatment of chronic venous leg ulcers. Adv Skin Wound Care. 2015 Sep;28(9):406-9. doi: 10.1097/01.ASW.0000470155.29821.ed. PMID: 26280699.
59D. Licari A, Ruffinazzi G, DE Filippo M, Castagnoli R, Marseglia A, Agostinis F, Puviani M, Milani M, Marseglia GL. A starch, glycyrretinic, zinc oxide and bisabolol based cream in the treatment of chronic mild-to-moderate atopic dermatitis in children: a three-center, assessor blinded trial. Minerva Pediatr. 2017 Dec;69(6):470-475. doi: 10.23736/S0026-4946.17.05015-0. PMID: 29181960.
60D. Arenberger P, Arenbergerová M, Drozenová H, Hladíková M, Holcová S. Effect of topical heparin and levomenol on atopic dermatitis: a randomized four-arm, placebo-controlled, double-blind clinical study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011 Jun;25(6):688-94. doi: 10.1111/j.1468-3083.2010.03950.x. Epub 2011 Jan 9. PMID: 21214633.
61D. Crocco EI, Veasey JV, Boin MF, Lellis RF, Alves RO. A novel cream formulation containing nicotinamide 4%, arbutin 3%, bisabolol 1%, and retinaldehyde 0.05% for treatment of epidermal melasma. Cutis. 2015 Nov;96(5):337-42. PMID: 26682557.
62D. Javed H, Meeran MFN, Azimullah S, Bader Eddin L, Dwivedi VD, Jha NK, Ojha S. α-Bisabolol, a Dietary Bioactive Phytochemical Attenuates Dopaminergic Neurodegeneration through Modulation of Oxidative Stress, Neuroinflammation and Apoptosis in Rotenone-Induced Rat Model of Parkinson's disease. Biomolecules. 2020 Oct 8;10(10):1421. doi: 10.3390/biom10101421. PMID: 33049992; PMCID: PMC7599960.
63D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 5356544, (+)-Nerolidol. Retrieved November 25, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/d-Nerolidol.
64D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 5320128, cis-Nerolidol. Retrieved November 25, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/cis-Nerolidol.
65D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 5284507, trans-Nerolidol. Retrieved November 25, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/trans-Nerolidol.
66D. Cazella LN, Glamoclija J, Soković M, Gonçalves JE, Linde GA, Colauto NB, Gazim ZC. Antimicrobial Activity of Essential Oil of Baccharis dracunculifolia DC (Asteraceae) Aerial Parts at Flowering Period. Front Plant Sci. 2019 Jan 29;10:27. doi: 10.3389/fpls.2019.00027. PMID: 30761171; PMCID: PMC6361755.
67D. Glumac M, Čikeš Čulić V, Marinović-Terzić I, Radan M. Mechanism of cis-Nerolidol-Induced Bladder Carcinoma Cell Death. Cancers (Basel). 2023 Feb 3;15(3):981. doi: 10.3390/cancers15030981. PMID: 36765938; PMCID: PMC9913136.
68D. Inoue Y, Shiraishi A, Hada T, Hirose K, Hamashima H, Shimada J. The antibacterial effects of terpene alcohols on Staphylococcus aureus and their mode of action. FEMS Microbiol Lett. 2004 Aug 15;237(2):325-31. doi: 10.1016/j.femsle.2004.06.049. PMID: 15321680.
69D. Curvelo JAR, Marques AM, Barreto ALS, Romanos MTV, Portela MB, Kaplan MAC, Soares RMA. A novel nerolidol-rich essential oil from Piper claussenianum modulates Candida albicans biofilm. J Med Microbiol. 2014 May;63(Pt 5):697-702. doi: 10.1099/jmm.0.063834-0. Epub 2014 Feb 12. PMID: 24523158.
70D. Chan WK, Tan LT, Chan KG, Lee LH, Goh BH. Nerolidol: A Sesquiterpene Alcohol with Multi-Faceted Pharmacological and Biological Activities. Molecules. 2016 Apr 28;21(5):529. doi: 10.3390/molecules21050529. PMID: 27136520; PMCID: PMC6272852.
71D. Chow EWL, Pang LM, Wang Y. From Jekyll to Hyde: The Yeast-Hyphal Transition of Candida albicans. Pathogens. 2021 Jul 7;10(7):859. doi: 10.3390/pathogens10070859. PMID: 34358008; PMCID: PMC8308684.
72D. Klopell FC, Lemos M, Sousa JP, Comunello E, Maistro EL, Bastos JK, de Andrade SF. Nerolidol, an antiulcer constituent from the essential oil of Baccharis dracunculifolia DC (Asteraceae). Z Naturforsch C J Biosci. 2007 Jul-Aug;62(7-8):537-42. doi: 10.1515/znc-2007-7-812. PMID: 17913068.
73D. Vinholes J, Gonçalves P, Martel F, Coimbra MA, Rocha SM. Assessment of the antioxidant and antiproliferative effects of sesquiterpenic compounds in in vitro Caco-2 cell models. Food Chem. 2014 Aug 1;156:204-11. doi: 10.1016/j.foodchem.2014.01.106. Epub 2014 Feb 7. PMID: 24629959.
74D. Lipinski B. Hydroxyl radical and its scavengers in health and disease. Oxid Med Cell Longev. 2011;2011:809696. doi: 10.1155/2011/809696. Epub 2011 Jul 17. PMID: 21904647; PMCID: PMC3166784.
75D. Iqbal D, Khan MS, Waiz M, Rehman MT, Alaidarous M, Jamal A, Alothaim AS, AlAjmi MF, Alshehri BM, Banawas S, Alsaweed M, Madkhali Y, Algarni A, Alsagaby SA, Alturaiki W. Exploring the Binding Pattern of Geraniol with Acetylcholinesterase through In Silico Docking, Molecular Dynamics Simulation, and In Vitro Enzyme Inhibition Kinetics Studies. Cells. 2021 Dec 14;10(12):3533. doi: 10.3390/cells10123533. PMID: 34944045; PMCID: PMC8700130.
76D. Liu Y, Zhou S, Huang X, Rehman HM. Mechanistic insight of the potential of geraniol against Alzheimer's disease. Eur J Med Res. 2022 Jun 14;27(1):93. doi: 10.1186/s40001-022-00699-8. PMID: 35701806; PMCID: PMC9199166.
77D. Katsukawa M, Nakata R, Koeji S, Hori K, Takahashi S, Inoue H. Citronellol and geraniol, components of rose oil, activate peroxisome proliferator-activated receptor α and γ and suppress cyclooxygenase-2 expression. Biosci Biotechnol Biochem. 2011;75(5):1010-2. doi: 10.1271/bbb.110039. Epub 2011 May 20. PMID: 21597168.
78D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 643820, Nerol. Retrieved June 19, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nerol.
79D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 637566, Geraniol. Retrieved November 26, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Geraniol.
80D. Crespo R, Rodenak-Kladniew BE, Castro MA, Soberón MV, Lavarías SML. Induction of oxidative stress as a possible mechanism by which geraniol affects the proliferation of human A549 and HepG2 tumor cells. Chem Biol Interact. 2020 Apr 1;320:109029. doi: 10.1016/j.cbi.2020.109029. Epub 2020 Feb 28. PMID: 32119866.
81D. Zhang YF, Huang Y, Ni YH, Xu ZM. Systematic elucidation of the mechanism of geraniol via network pharmacology. Drug Des Devel Ther. 2019 Apr 4;13:1069-1075. doi: 10.2147/DDDT.S189088. PMID: 31040644; PMCID: PMC6455000.
82D. Carnesecchi S, Schneider Y, Ceraline J, Duranton B, Gosse F, Seiler N, Raul F. Geraniol, a component of plant essential oils, inhibits growth and polyamine biosynthesis in human colon cancer cells. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Jul;298(1):197-200. PMID: 11408542.
83D. Liu Y, Zhou S, Huang X, Rehman HM. Mechanistic insight of the potential of geraniol against Alzheimer's disease. Eur J Med Res. 2022 Jun 14;27(1):93. doi: 10.1186/s40001-022-00699-8. PMID: 35701806; PMCID: PMC9199166.
84D. Deng XY, Xue JS, Li HY, Ma ZQ, Fu Q, Qu R, Ma SP. Geraniol produces antidepressant-like effects in a chronic unpredictable mild stress mice model. Physiol Behav. 2015 Dec 1;152(Pt A):264-71. doi: 10.1016/j.physbeh.2015.10.008. Epub 2015 Oct 8. PMID: 26454213.
85D. Islam MT, Quispe C, Islam MA, Ali ES, Saha S, Asha UH, Mondal M, Razis AFA, Sunusi U, Kamal RM, Kumar M, Sharifi-Rad J. Effects of nerol on paracetamol-induced liver damage in Wistar albino rats. Biomed Pharmacother. 2021 Aug;140:111732. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111732. Epub 2021 Jun 12. PMID: 34130201.
86D. Kim CM, Ko YJ, Lee SB, Jang SJ. Adjuvant antimicrobial activity and resensitization efficacy of geraniol in combination with antibiotics on Acinetobacter baumannii clinical isolates. PLoS One. 2022 Jul 21;17(7):e0271516. doi: 10.1371/journal.pone.0271516. PMID: 35862390; PMCID: PMC9302793.
87D. Friedman M, Henika PR, Mandrell RE. Bactericidal activities of plant essential oils and some of their isolated constituents against Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, and Salmonella enterica. J Food Prot. 2002 Oct;65(10):1545-60. doi: 10.4315/0362-028x-65.10.1545. PMID: 12380738.
88D. Rekha KR, Selvakumar GP, Sethupathy S, Santha K, Sivakamasundari RI. Geraniol ameliorates the motor behavior and neurotrophic factors inadequacy in MPTP-induced mice model of Parkinson's disease. J Mol Neurosci. 2013 Nov;51(3):851-62. doi: 10.1007/s12031-013-0074-9. Epub 2013 Aug 13. PMID: 23943375; PMCID: PMC3824202.
89D. Tian J, Lu Z, Wang Y, Zhang M, Wang X, Tang X, Peng X, Zeng H. Nerol triggers mitochondrial dysfunction and disruption via elevation of Ca2+ and ROS in Candida albicans. Int J Biochem Cell Biol. 2017 Apr;85:114-122. doi: 10.1016/j.biocel.2017.02.006. Epub 2017 Feb 14. PMID: 28213053.
90D. Cui L, Zhang B, Zou S, Liu J, Wang P, Li H, Zhang Z. Fenchone Ameliorates Constipation-Predominant Irritable Bowel Syndrome via Modulation of SCF/c-Kit Pathway and Gut Microbiota. J Microbiol Biotechnol. 2024 Feb 28;34(2):367-378. doi: 10.4014/jmb.2308.08011. Epub 2023 Oct 28. PMID: 38073315; PMCID: PMC10940742.
91D. Takaishi M, Uchida K, Fujita F, Tominaga M. Inhibitory effects of monoterpenes on human TRPA1 and the structural basis of their activity. J Physiol Sci. 2014 Jan;64(1):47-57. doi: 10.1007/s12576-013-0289-0. PMID: 24122170; PMCID: PMC3889502.
92D. Nawaz S, Irfan HM, Alamgeer, Arshad L, Jahan S. Attenuation of CFA-induced chronic inflammation by a bicyclic monoterpene fenchone targeting inducible nitric oxide, prostaglandins, C-reactive protein and urea. Inflammopharmacology. 2023 Oct;31(5):2479-2491. doi: 10.1007/s10787-023-01333-7. Epub 2023 Sep 9. PMID: 37689616.
93D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 14525, Fenchone. Retrieved June 21, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Fenchone.
94D. Bashir A, Mushtaq MN, Younis W, Anjum I. Fenchone, a monoterpene: Toxicity and diuretic profiling in rats. Front Pharmacol. 2023 Jan 26;14:1119360. doi: 10.3389/fphar.2023.1119360. PMID: 36778012; PMCID: PMC9909529.
95D. Vogt-Eisele AK, Weber K, Sherkheli MA, Vielhaber G, Panten J, Gisselmann G, Hatt H. Monoterpenoid agonists of TRPV3. Br J Pharmacol. 2007 Jun;151(4):530-40. doi: 10.1038/sj.bjp.0707245. Epub 2007 Apr 10. PMID: 17420775; PMCID: PMC2013969.
96D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 440966, (-)-Camphene. Retrieved June 21, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/440966.
97D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 92221, (+)-Camphene. Retrieved June 21, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/92221.
98D. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 6616, Camphene. Retrieved June 21, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Camphene.
99D. Stamatiou R, Anagnostopoulou M, Ioannidou-Kabouri K, Rapti C, Lazou A. Camphene as a Protective Agent in Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury. Antioxidants (Basel). 2024 Mar 28;13(4):405. doi: 10.3390/antiox13040405. PMID: 38671853; PMCID: PMC11047447.
1E. Yang L, Liu H, Xia D, Wang S. Antioxidant Properties of Camphene-Based Thiosemicarbazones: Experimental and Theoretical Evaluation. Molecules. 2020 Mar 6;25(5):1192. doi: 10.3390/molecules25051192. PMID: 32155763; PMCID: PMC7179440.
2E. Spiteller G. Peroxyl radicals are essential reagents in the oxidation steps of the Maillard reaction leading to generation of advanced glycation end products. Ann N Y Acad Sci. 2008 Apr;1126:128-33. doi: 10.1196/annals.1433.031. PMID: 18448806.
3E. MDPI. (n.d.). Cedrol exhibits antinociceptive effects via TRPA1 and TRPV1 modulation. Molecules, 29(4), 815. Retrieved 11/25/2024 from https://www.mdpi.com/1420-3049/29/4/815
4E. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 65575, Cedrol. Retrieved June 21, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cedrol.
5E. Wisconsin Horticulture - Division of Extension. Malabar spinach, Basella alba. Retrieved 6/21/2024 from https://hort.extension.wisc.edu/articles/malabar-spinach-basella-alba/
6E. Xu C, Jin SQ, Jin C, Dai ZH, Wu YH, He GL, Ma HW, Xu CY, Fang WL. Cedrol, a Ginger-derived sesquiterpineol, suppresses estrogen-deficient osteoporosis by intervening NFATc1 and reactive oxygen species. Int Immunopharmacol. 2023 Apr;117:109893. doi: 10.1016/j.intimp.2023.109893. Epub 2023 Feb 27. PMID: 36842234.
7E. Zhang YM, Shen J, Zhao JM, Guan J, Wei XR, Miao DY, Li W, Xie YC, Zhao YQ. Cedrol from Ginger Ameliorates Rheumatoid Arthritis via Reducing Inflammation and Selectively Inhibiting JAK3 Phosphorylation. J Agric Food Chem. 2021 May 12;69(18):5332-5343. doi: 10.1021/acs.jafc.1c00284. Epub 2021 Apr 28. Erratum in: J Agric Food Chem. 2021 Jul 21;69(28):8063. doi: 10.1021/acs.jafc.1c03690. PMID: 33908779.
8E. Zhang Y, Liu Y, Peng F, Wei X, Hao H, Li W, Zhao Y. Cedrol from ginger alleviates rheumatoid arthritis through dynamic regulation of intestinal microenvironment. Food Funct. 2022 Nov 14;13(22):11825-11839. doi: 10.1039/d2fo01983c. PMID: 36314362.
9E. Zhao Y, Li M, Guo J, Fang J, Geng R, Wang Y, Liu T, Kang SG, Huang K, Tong T. Cedrol, a Major Component of Cedarwood Oil, Ameliorates High-Fat Diet-Induced Obesity in Mice. Mol Nutr Food Res. 2023 Jul;67(14):e2200665. doi: 10.1002/mnfr.202200665. Epub 2023 May 23. PMID: 37143286.
10E. Yun HJ, Jeoung DJ, Jin S, Park JH, Lee EW, Lee HT, Choi YH, Kim BW, Kwon HJ. Induction of Cell Cycle Arrest, Apoptosis, and Reducing the Expression of MCM Proteins in Human Lung Carcinoma A549 Cells by Cedrol, Isolated from Juniperus chinensis. J Microbiol Biotechnol. 2022 Jul 28;32(7):918-926. doi: 10.4014/jmb.2205.05012. Epub 2022 Jul 1. PMID: 35880481; PMCID: PMC9628924.
11E. Zhang Z, Li M, Tan Q, Chen J, Sun J, Li J, Sun L, Chen N, Song Q, Zhao X, Li H, Zhang X. A moderate anticoccidial effect of cedrol on Eimeria tenella in broiler chickens. Parasitol Int. 2023 Dec;97:102779. doi: 10.1016/j.parint.2023.102779. Epub 2023 Jul 13. PMID: 37451395.
12E. Zhang Y, Wang JW, Qu FZ, Zhang YM, Su GY, Zhao YQ. Hair growth promotion effect of cedrol cream and its dermatopharmacokinetics. RSC Adv. 2018 Dec 18;8(73):42170-42178. doi: 10.1039/c8ra08667b. PMID: 35558774; PMCID: PMC9092075.
13E. Zhou Y, Jia L, Zhang G, Chen G, Zhou D, Shi X, Fu Q, Li N. Cedrol-loaded dissolvable microneedles based on flexible backing for promoting hair growth. Expert Opin Drug Deliv. 2023 Jul-Dec;20(9):1267-1276. doi: 10.1080/17425247.2023.2244413. Epub 2023 Aug 8. PMID: 37553988.
14E. Forouzanfar F, Pourbagher-Shahri AM, Ghazavi H. Evaluation of Antiarthritic and Antinociceptive Effects of Cedrol in a Rat Model of Arthritis. Oxid Med Cell Longev. 2022 Apr 25;2022:4943965. doi: 10.1155/2022/4943965. PMID: 35509836; PMCID: PMC9060983.
15E. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 10364, Carvacrol. Retrieved November 26, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Carvacrol.
16E. Mączka W, Twardawska M, Grabarczyk M, Wińska K. Carvacrol-A Natural Phenolic Compound with Antimicrobial Properties. Antibiotics (Basel). 2023 Apr 27;12(5):824. doi: 10.3390/antibiotics12050824. PMID: 37237727; PMCID: PMC10215463.
17E. Lozon Y, Sultan A, Lansdell SJ, Prytkova T, Sadek B, Yang KH, Howarth FC, Millar NS, Oz M. Inhibition of human α7 nicotinic acetylcholine receptors by cyclic monoterpene carveol. Eur J Pharmacol. 2016 Apr 5;776:44-51. doi: 10.1016/j.ejphar.2016.02.004. Epub 2016 Feb 2. PMID: 26849939.
18E. Yousef EH, Abo El-Magd NF, El Gayar AM. Carvacrol enhances anti-tumor activity and mitigates cardiotoxicity of sorafenib in thioacetamide-induced hepatocellular carcinoma model through inhibiting TRPM7. Life Sci. 2023 Jul 1;324:121735. doi: 10.1016/j.lfs.2023.121735. Epub 2023 May 2. PMID: 37142088.
19E. Melo FH, Moura BA, de Sousa DP, de Vasconcelos SM, Macedo DS, Fonteles MM, Viana GS, de Sousa FC. Antidepressant-like effect of carvacrol (5-Isopropyl-2-methylphenol) in mice: involvement of dopaminergic system. Fundam Clin Pharmacol. 2011 Jun;25(3):362-7. doi: 10.1111/j.1472-8206.2010.00850.x. PMID: 20608992.
20E. Sharifi-Rad M, Varoni EM, Iriti M, Martorell M, Setzer WN, Del Mar Contreras M, Salehi B, Soltani-Nejad A, Rajabi S, Tajbakhsh M, Sharifi-Rad J. Carvacrol and human health: A comprehensive review. Phytother Res. 2018 Sep;32(9):1675-1687. doi: 10.1002/ptr.6103. Epub 2018 May 9. PMID: 29744941.
21E. Singh J, Luqman S, Meena A. Carvacrol as a Prospective Regulator of Cancer Targets/Signalling Pathways. Curr Mol Pharmacol. 2023 Mar 27;16(5):542-558. doi: 10.2174/1874467215666220705142954. PMID: 35792130.
22E. Fan K, Li X, Cao Y, Qi H, Li L, Zhang Q, Sun H. Carvacrol inhibits proliferation and induces apoptosis in human colon cancer cells. Anticancer Drugs. 2015 Sep;26(8):813-23. doi: 10.1097/CAD.0000000000000263. PMID: 26214321.
23E. Priestley CM, Williamson EM, Wafford KA, Sattelle DB. Thymol, a constituent of thyme essential oil, is a positive allosteric modulator of human GABA(A) receptors and a homo-oligomeric GABA receptor from Drosophila melanogaster. Br J Pharmacol. 2003 Dec;140(8):1363-72. doi: 10.1038/sj.bjp.0705542. Epub 2003 Nov 17. PMID: 14623762; PMCID: PMC1574153.
24E. Begrow F, Engelbertz J, Feistel B, Lehnfeld R, Bauer K, Verspohl EJ. Impact of thymol in thyme extracts on their antispasmodic action and ciliary clearance. Planta Med. 2010 Mar;76(4):311-8. doi: 10.1055/s-0029-1186179. Epub 2009 Oct 6. PMID: 19809973.
25E. Meeran, M. F. N., Javed, H., Al Taee, H., Azimullah, S., & Ojha, S. K. (2017). Pharmacological properties and molecular mechanisms of thymol: Prospects for its therapeutic potential and pharmaceutical development. Frontiers in Pharmacology, 8, Article 380. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00380
26E. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 6989, Thymol. Retrieved November 28, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymol.
27E. Toschi, A., Tugnoli, B., Rossi, B. et al. Thymol modulates the endocannabinoid system and gut chemosensing of weaning pigs. BMC Vet Res 16, 289 (2020). https://doi.org/10.1186/s12917-020-02516-y
28E. Di Marzo V, Izzo AA. Endocannabinoid overactivity and intestinal inflammation. Gut. 2006 Oct;55(10):1373-6. doi: 10.1136/gut.2005.090472. PMID: 16966693; PMCID: PMC1856409.
29E. Abosamak NER, Shahin MH. Beta2 Receptor Agonists and Antagonists. [Updated 2023 Jul 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559069/
30E. Olsen RW. GABAA receptor: Positive and negative allosteric modulators. Neuropharmacology. 2018 Jul 1;136(Pt A):10-22. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.036. Epub 2018 Jan 31. PMID: 29407219; PMCID: PMC6027637.
31E. Triggle DJ. L-type calcium channels. Curr Pharm Des. 2006;12(4):443-57. doi: 10.2174/138161206775474503. PMID: 16472138.
32E. Striessnig J, Ortner NJ, Pinggera A. Pharmacology of L-type Calcium Channels: Novel Drugs for Old Targets? Curr Mol Pharmacol. 2015;8(2):110-22. doi: 10.2174/1874467208666150507105845. PMID: 25966690; PMCID: PMC5384371.
33E. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 10887971, Sabinene. Retrieved June 21, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Sabinene.
34E. National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 11051711, (-)-Sabinene. Retrieved June 21, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/11051711.
35E. Ryu Y, Lee D, Jung SH, Lee KJ, Jin H, Kim SJ, Lee HM, Kim B, Won KJ. Sabinene Prevents Skeletal Muscle Atrophy by Inhibiting the MAPK-MuRF-1 Pathway in Rats. Int J Mol Sci. 2019 Oct 8;20(19):4955. doi: 10.3390/ijms20194955. PMID: 31597276; PMCID: PMC6801606.
36E. Valente J, Zuzarte M, Gonçalves MJ, Lopes MC, Cavaleiro C, Salgueiro L, Cruz MT. Antifungal, antioxidant and anti-inflammatory activities of Oenanthe crocata L. essential oil. Food Chem Toxicol. 2013 Dec;62:349-54. doi: 10.1016/j.fct.2013.08.083. Epub 2013 Sep 5. PMID: 24012643.
37E. Hung NH, Quan PM, Satyal P, Dai DN, Hoa VV, Huy NG, Giang LD, Ha NT, Huong LT, Hien VT, Setzer WN. Acetylcholinesterase Inhibitory Activities of Essential Oils from Vietnamese Traditional Medicinal Plants. Molecules. 2022 Oct 20;27(20):7092. doi: 10.3390/molecules27207092. PMID: 36296686; PMCID: PMC9610647.
38E. Leafly. (n.d.). Ocimene: Effects, benefits, and where to find it. Retrieved 12/7/2024, from https://www.leafly.com
39E. Papke RL, Horenstein NA. Therapeutic Targeting of α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors. Pharmacol Rev. 2021 Jul;73(3):1118-1149. doi: 10.1124/pharmrev.120.000097. PMID: 34301823; PMCID: PMC8318519.
40E. Pohanka M. Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor is a target in pharmacology and toxicology. Int J Mol Sci. 2012;13(2):2219-2238. doi: 10.3390/ijms13022219. Epub 2012 Feb 17. PMID: 22408449; PMCID: PMC3292018.
41E. Theriot J, Wermuth HR, Ashurst JV. Antiemetics, Selective 5-HT3 Antagonists. [Updated 2024 Apr 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513318/
42E. Komorowska-Müller JA, Schmöle AC. CB2 Receptor in Microglia: The Guardian of Self-Control. Int J Mol Sci. 2020 Dec 22;22(1):19. doi: 10.3390/ijms22010019. PMID: 33375006; PMCID: PMC7792761.
43E. Foong AL, Grindrod KA, Patel T, Kellar J. Demystifying serotonin syndrome (or serotonin toxicity). Can Fam Physician. 2018 Oct;64(10):720-727. PMID: 30315014; PMCID: PMC6184959.
44E. Tagen M, Klumpers LE. Review of delta-8-tetrahydrocannabinol (Δ8 -THC): Comparative pharmacology with Δ9 -THC. Br J Pharmacol. 2022 Aug;179(15):3915-3933. doi: 10.1111/bph.15865. Epub 2022 Jun 1. Erratum in: Br J Pharmacol. 2023 Jan;180(1):130. doi: 10.1111/bph.15990. PMID: 35523678.
45E. Weston-Green K, Clunas H, Jimenez Naranjo C. A Review of the Potential Use of Pinene and Linalool as Terpene-Based Medicines for Brain Health: Discovering Novel Therapeutics in the Flavours and Fragrances of Cannabis. Front Psychiatry. 2021 Aug 26;12:583211. doi: 10.3389/fpsyt.2021.583211. PMID: 34512404; PMCID: PMC8426550.