Artículo de Justin L Scharton, Investigador Independiente
Artículo escrito el 10 de Abril de 2025
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Esquizofrenia y marihuana: equilibrar los riesgos y beneficios de los cannabinoides y los terpenos
El CBD es el único cannabinoide conocido hasta ahora que se ha investigado para la esquizofrenia y que se ha descubierto que ayuda.
Se sabe que el THC aumenta el riesgo de psicosis en la esquizofrenia. (23G)
Terpenos que podrían ser beneficiosos: alfa-pineno, beta-cariofileno, óxido de beta-cariofileno y delta-3-careno.
Terpenos que podrían tener efectos secundarios con la esquizofrenia: terpineol, linalool, timol y carvacrol.
Terpenos que necesitan ser investigados: limoneno, humuleno y a-bisabolol.
Terpenos que no parecen ayudar ni perjudicar: mirceno, fenchone, sabineno.
Fisiopatología
Desregulación de la dopamina
Vía mesolímbica (síntomas positivos)
La actividad excesiva de la dopamina en esta vía está relacionada con alucinaciones, delirios y otros síntomas positivos (9G)
Los receptores D2 en las estructuras subcorticales (por ejemplo, el cuerpo estriado ventral) suelen ser hiperactivos. (9G)
Vía mesocortical (síntomas negativos/de déficit)
La reducción de dopamina en la corteza prefrontal contribuye a la anhedonia, la apatía, el aislamiento social y otros síntomas negativos. (9G)
La alteración de la señalización D1 y D2 en las áreas frontales puede ser la causa de problemas con la función ejecutiva y la cognición. (9G)
El glutamato y la hipótesis NMDA
Hipofunción del receptor NMDA
Algunas pruebas sugieren que el NMDA (un receptor de glutamato) es poco activo en la esquizofrenia, lo que contribuye a los déficits cognitivos y posiblemente alimenta la desregulación de la dopamina. (10G)
El bloqueo de los canales NMDA (por ejemplo, con ketamina, PCP) puede imitar los síntomas similares a la psicosis. (11G)
Poda sináptica/Conectividad
La señalización hipoactiva del glutamato también puede afectar a la forma en que las neuronas forman y mantienen las conexiones sinápticas, lo cual es relevante tanto para los síntomas negativos como para los positivos. (12G)
Sistemas GABAérgico y de la Serotonina
Interneuronas GABA
La reducción de la actividad del GABA en determinadas interneuronas corticales puede alterar el equilibrio excitador-inhibidor, afectando a la cognición y contribuyendo a los síntomas positivos. (13G)
Las interneuronas de la corteza prefrontal dorsolateral muestran con frecuencia cambios en la expresión génica relacionados con el GABA. (14G)
Serotonin (5-HT)
Los receptores 5-HT2A suelen ser el objetivo de los nuevos antipsicóticos; el bloqueo o la modulación pueden ayudar a reequilibrar la dopamina en ciertas vías. (15G)
Las interacciones anormales de la serotonina y la dopamina pueden contribuir a las alucinaciones y a los componentes del estado de ánimo. (16G)
Mapeo cerebral y cambios estructurales
Materia gris reducida
Los estudios muestran un adelgazamiento de la corteza prefrontal, el lóbulo temporal y el hipocampo, que a veces progresa con el tiempo. (17G)
Conectividad funcional
La resonancia magnética funcional (RMf) a menudo revela una alteración en la comunicación entre las regiones corticales y subcorticales, lo que posiblemente influye en la regulación cognitiva y emocional. (18G)
Receptores nicotínicos (nAChR)
α7 nAChR: Expresión reducida en regiones cerebrales (hipocampo, corteza cingulada) de pacientes; las variaciones genéticas en el locus de este receptor aumentan el riesgo de esquizofrenia. (19G)
Hipótesis de automedicación: Las altas tasas de tabaquismo entre los pacientes sugieren que la nicotina de los cigarrillos (agonista de los receptores nicotínicos) podría mejorar temporalmente la atención y la memoria de trabajo, aunque su efecto general se ve disminuido en la esquizofrenia. (19G)
Receptores muscarínicos (mAChR)
Los receptores muscarínicos disminuyen en áreas del cerebro (corteza prefrontal, hipocampo). (19G)
Los antagonistas (por ejemplo, la escopolamina) pueden producir síntomas similares a la psicosis, lo que implica que la función normal de los mAChR ayuda a mantener la estabilidad cognitiva y emocional. (19G)
La xanomelina (un agonista M1/M4) mejoró la cognición en algunos ensayos, pero los efectos secundarios siguen siendo un obstáculo.. (19G)
Impacto colinérgico en la cognición
El ACh modula la atención y la memoria de trabajo al mejorar las entradas talamocorticales y reducir ciertas vías intracorticales, aumentando así la relación señal-ruido en la corteza. (20G)
En modelos de roedores y primates, el aumento de la actividad colinérgica (a través de los receptores nicotínicos y muscarínicos) mejora el procesamiento sensorial y las capacidades de detección de señales, que a menudo se ven alteradas en la esquizofrenia. (21G)
Cannabinoides y terpenos
Ensayo clínico de CBD
En ese ensayo controlado aleatorio multicéntrico de seis semanas, los participantes con esquizofrenia recibieron 1000 mg de CBD al día (500 mg dos veces al día). Esto fue en una solución oral. El estudio concluyó que el CBD fue bien tolerado y mostró mejoras moderadas en los síntomas positivos en comparación con el placebo, aunque aún se necesitan ensayos de seguimiento más amplios para confirmar su eficacia. (22G)
THC
Exacerbación de la psicosis: el THC puede aumentar la actividad de la dopamina en la vía mesolímbica, lo que puede empeorar los síntomas positivos (alucinaciones, delirios) o incluso desencadenar episodios psicóticos. (23G)
Deterioro cognitivo: El THC podría disminuir aún más la memoria, la atención y las áreas de la función ejecutiva ya afectadas en la esquizofrenia. (24G)
Terpineol
El terpineol es un anticolinérgico. (11D) El aumento de la acetilcolina en la esquizofrenia podría mejorar la concentración, la atención y la memoria de trabajo. (19G) Algunos medicamentos para tratar la esquizofrenia producen efectos secundarios extrapiramidales (EPS). Los fármacos anticolinérgicos se utilizan principalmente para tratar los efectos secundarios extrapiramidales o para prevenir los efectos secundarios extrapiramidales inducidos por los antipsicóticos en el tratamiento de la psicosis y la esquizofrenia. (25G) El terpineol podría hacer lo mismo al ayudar con los efectos secundarios extrapiramidales, pero podría empeorar la memoria y la atención al desactivar los efectos de la acetilcolina.
Timol and Carvacrol
Tanto el timol como el carvacrol inhiben los receptores nicotínicos α7 de la acetilcolina, (17E) y el timol es un modulador alostérico GABA-A. (23E) La inhibición nicotínica α7 de ambos terpenos podría empeorar la atención y la memoria de trabajo. El efecto del timol sobre el GABA-A podría reducir las neuronas hiperactivas y la ansiedad.
Linalool
El linalool inhibe la liberación de acetilcolina y es un antagonista del receptor NMDA. (55C 12F) La inhibición de NMDA o acetilcolina puede producir síntomas similares a la psicosis. (11G 19G)
α-Bisabolol
El α-bisabolol tiene beneficios neuroprotectores al preservar las neuronas dopaminérgicas al atenuar la regulación a la baja de la proteína antiapoptótica Bcl-2, la regulación al alza de la proteína proapoptótica Bax y la escisión de las caspasas-3 y 9. (62D) Esto podría ayudar con los síntomas negativos de una mayor pérdida de neuronas dopaminérgicas. También se conoce como un terpeno índica relajante, por lo que no hay investigaciones que demuestren si existen efectos secundarios con déficits de memoria o de atención en la esquizofrenia.
Limoneno
El limoneno se une directamente al receptor de adenosina A2A.(89B) También se descubrió que el limoneno tiene beneficios ansiolíticos, ya que aumenta la cantidad de dopamina en el cerebro y libera GABA.(90B) Es difícil saber si este terpeno será beneficioso o perjudicial para la esquizofrenia. Los beneficios contra la ansiedad y su capacidad para aumentar el GABA podrían ayudar con los aspectos de ansiedad o tensión de la esquizofrenia, pero el aumento de dopamina podría empeorar potencialmente los síntomas positivos como las alucinaciones y los delirios.
Terpenos que son inhibidores de la acetilcolinesterasa
Los terpenos que son inhibidores de la acetilcolinesterasa son el limoneno, el alfa-pineno, el beta-cariofileno, el óxido de beta-cariofileno, el humuleno y el delta-3-careno. (52C 37E)
El α-pineno, el beta-cariofileno, el óxido de beta-cariofileno y el delta 3 careno serían probablemente las mejores opciones hasta ahora de todos los terpenos, ya que aumentan la acetilcolina. Afectan a la acetilcolina con diferentes intensidades. Algunos, como el cariofileno, van a diferentes receptores, lo que podría afectar a la cantidad de acetilcolinesterasa (AchE) que se inhibe. Por lo que sabemos hasta ahora, el pineno-al solo afecta a los receptores de la acetilcolinesterasa (AchE), mientras que el cariofileno también afecta al CB2.
Es necesario investigar el limoneno y el humuleno para la esquizofrenia y ver si eso causaría efectos secundarios por un aumento de la dopamina a partir del limoneno. Se desconoce si la activación del CB1 a partir del humuleno aumentaría el riesgo de psicosis.
Otros terpenos, como el mirceno, no tienen mucha indicación de buenas o malas interacciones con la esquizofrenia.
Referencias
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